霉酚酸酯治疗活动性甲状腺相关性眼病的临床疗效观察

胡潇豪，叶小珍，柏晓勇，卢 斌，彭 丽，李 洁，许一新，王燕燕，王 坚

0 引 言

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)，又称Graves 眼病(Graves'ophthalmopathy，GO)，主要病理表现为眼眶炎症以及眼外肌和脂肪组织肥大，常伴发于30%～50%的Graves病患者，多认为与自身免疫相关。目前尚无统一且稳定有效的治疗方法，常用的治疗手段包括免疫调节治疗、眶周减压术及球后放射治疗，其疗效报道不一［1－2］。本研究目的在于评估新型免疫抑制剂霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)用于治疗活动性TAO 的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2010 年1 月至2014 年10 月期间经我院门诊及住院治疗后定期随访的TAO 患者44 例(完成治疗者40 例)。评价患者突眼活动性依据临床活动性积分(CAS)评分标准，CAS 分值≥3 分作为活动性指标，评分标准参见文献［1］。突眼严重度根据美国甲状腺学会(ATA)的眼病分级标准进行评价，评分标准参见文献［2］。所有患者突眼皆为活动性，且严重度均≥2 级。纳入过程中排除眶内、眶后肿瘤、球部组织感染、视神经疾病、颅内肿瘤等其他可能导致突眼的疾病，以及糖尿病、高血压、青光眼、出血性疾病、消化性溃疡、精神病以及肝肾功能不全等激素禁忌证。

1.2 用药方法 所有就诊患者根据治疗方法分为2 组。MMF 组患者(n=22)给予口服MMF 0.5 g(2 次/d)治疗;泼尼松组患者(n=18)给予口服泼尼松(40 mg/d×4 周、20 mg/d×4 周、10 mg/d×4 周)治疗。合并甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退者先给予抗甲状腺药或左旋甲状腺素片治疗，调节甲状腺功能至正常2 个月后开始进行研究，并根据FT3、FT4 及TSH 水平调整剂量以维持甲状腺功能稳定。

1.3 观察 每4 周由同一研究人员询问患者病情，分别进行临床活动与眼部病变分度评分，测量突眼度并记录，复查甲状腺功能、甲状腺相关抗体、血常规、肝功能，及时处理可能出现的各种不良反应。

1.4 疗效判断 所有研究对象均于第12 周试验结束时进行疗效判定。治疗总有效包含显效与有效的患者，治疗总无效包含无效和加重的患者。①显效:自觉症状明显改善或消失，ATA 分级下降≥1 级和(或)突眼转变为非活动性(CAS≤2 分)，突眼度下降≥2 mm。②有效:自觉症状改善，ATA 分级下降≥1 级和(或)CAS 下降≥1 分，但各项观察指标未完全达到显效标准。③无效:ATA 分级和活动性评分均无明显改变。④加重:自觉症状加重，ATA 分级增高和/或CAS 分值增高，突眼度升高≥2 mm。

1.5 随访 完成12 周治疗的患者于专科门诊随诊。未达到临床治愈者可继续维持原治疗方案并观察。对于单独使用MMF 或泼尼松无效患者可试用联合治疗(MMF 0.5 g，2 次/d，泼尼松15 mg，1 次/d)。记录后续治疗情况，并注意监测不良反应及眼病转归。

1.6 统计学分析 所有数据通过SPSS19.0 软件包进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示。采用Fisher 精确概率检验进行组间有效率的比较，采用两独立样本t 检验分析组间治疗前一般资料及治疗前后CAS 变化，采用配对样本t 检验分析各组内治疗前后CAS 变化比较。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料 最终完成12 周治疗的MMF组和泼尼松组患者临床资料见表1。40 例中34 例合并甲状腺功能亢进，3 例甲状腺功能减退，3 例甲状腺功能正常。2 组患者基线资料具有可比性(P ＞0.05)。

表1 霉酚酸酯组和泼尼松组甲状腺相关性眼病患者的一般资料比较Table 1 Clinical characteristics of the patients

2.2 临床疗效分析 如表2、表3 所示，12 周治疗结束时比较2 组总有效率(显效+有效)，结果显示MMF组(86.4%，19/22)明显高于泼尼松组(55.6%，9/18)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。其中显效者2 组各有1 例，有效者皆有不同程度的软组织炎症、突眼、眼球运动及视力改善。2 组患者治疗后CAS分值较治疗前均有所下降，且分值差异均有统计学意义(P ＜0.05)。同时MMF 组CAS 分值下降幅度大于泼尼松组，差异有统计学差异(P ＜0.05)。

2.3 不良反应分析 完成本次试验的病例中，MMF 组无不良反应记录。泼尼松组共报告5 例(27.8%)不良反应，其中3 例(16.7%)胃部不适，需配合抑酸剂治疗，2 例(11.1%)为月经紊乱，分别予以对症治疗及调整剂量后可有所缓解。

表2 不同药物治疗甲状腺相关性眼病患者疗效比较［n(%)］Table 2 Comparison of prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)in the treatment of active thyroid-associated ophthalmopathy n(%)

表3 不同药物治疗前后甲状腺相关性眼病患者CAS 变化Table 3 Pre-and post-therapeutic clinical activity scores of the patients in the prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)groups

表3 不同药物治疗前后甲状腺相关性眼病患者CAS 变化Table 3 Pre-and post-therapeutic clinical activity scores of the patients in the prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)groups

与治疗前比较，*P ＜0.05;与泼尼松组比较，#P ＜0.05

组别 n 治疗前 治疗后 差值泼尼松组 18 4.94±0.87 4.28±1.27*0.67±0.91 MMF 组 22 4.91±1.01 3.82±1.14* 1.09±0.68#

2.4 随访情况 治疗结束时对26 例患者进行长期随访(14 例失访者中泼尼松组8 例，其中4 例为治疗无效者;MMF 组6 例，其中2 例为治疗无效者)。MMF 组中有1 例治疗有效患者治疗12 周后停药即获得长期缓解。对于泼尼松组的3 例单药治疗无效，以及随访过程中2 组各出现的1 例突眼复发者，试用MMF 与泼尼松联合治疗后病情皆得到明显缓解，且未观察到明确不良反应。

3 讨 论

TAO 是Graves 病最重要也是最常见的一种甲状腺外表现，其发病与自身免疫紊乱所引起眶内和球后组织淋巴细胞浸润、软组织炎症、眼外肌水肿有关，但确切机制仍有待进一步研究。目前TAO 的免疫调节治疗主要包括皮质类固醇、环孢素A、生长激素抑制素类似物、血浆清除法、球后放射治疗［3］，其他免疫调节治疗及新药还包括利妥昔单克隆抗体［4］、秋水仙碱［5］、己酮可可碱［6］、过氧化物酶体增殖体激活受体γ 拮抗剂［7］和硒［8］等。当前国内外针对TAO 最主要的治疗是糖皮质激素。其作用可能是通过非特异性抗炎及抑制免疫反应减轻球后水肿及纤维增生，使眼病症状缓解。但其不良反应发生率较高，多见于长期大剂量应用糖皮质激素者中，如高血糖、高血压、骨质疏松、近端肌病、消化性溃疡以及精神反应等全身性不良反应，特别是部分患者可发生眼压升高，继而抵消其疗效。而使用其他免疫抑制剂及细胞毒药物则可能出现骨髓抑制、肝毒性等不良反应。

新型免疫抑制剂MMF 是麦考酚酸的2-乙基酯类衍生物，其在器官移植方面的效用已得到充分肯定。由于具有良好的耐受性和有效性，MMF 目前已作为一种新的免疫抑制剂大量运用于系统性红斑狼疮、系统性硬化等自体免疫风湿性疾病的治疗［9］。推测其作用机制为MMF 在体内脱脂化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，阻断DNA 的合成，选择性地作用于T、B 淋巴细胞，抑制其增殖。且细胞代谢越活跃、增生越迅速，MMF 的抑制作用越强。MMF 能抑制T 淋巴细胞的分化生成，抑制免疫细胞表面免疫标记物的合成和B 淋巴细胞的活化，对抗体的产生有很强的抑制作用，因而对治疗TAO 有较强的针对性［10］。王坚等［11］与张衍仕等［12］的先期研究结果显示，MMF 治疗TAO 疗效显著强于强的松，且对于病程较长的TAO 患者同样有效。本研究中使用MMF 治疗TAO，总有效率达86.4%，明显高于口服泼尼松的55.6%，故与既往研究结果一致。

由于MMF 主要通过抑制嘌呤代谢中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，继而抑制细胞增殖，因此它只影响嘌呤代谢的“启动合成”途径，选择性地抑制B、T 淋巴细胞，尤其是抑制处于增值状态的淋巴细胞，故无骨髓抑制作用及肝毒性［13］。根据大量临床数据显示，MMF 最常见的不良反应包括胃肠道反应(腹泻、恶心)和感染，此外还偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛、嗜睡以及口腔溃疡［14－15］。本研究采用剂量小于器官移植的治疗剂量，试验结束时及后续的随访过程中皆未观察到不良反应的发生。

在12 周试验结束后，未达到完全治愈或治疗无效的病例通过一段时间的后续MMF 治疗可达到长期缓解。共计5 例患者采用泼尼松单药治疗无效或眼病复发而采用2 种药联合治疗，眼病皆得到明显改善，提示MMF 与泼尼松联合治疗可能提高对TAO的疗效，并通过减少激素使用剂量减轻泼尼松的不良反应发生率。

综上所述，MMF 对于活动性TAO 具有一定的疗效，其疗效优于单用口服泼尼松疗法。且与泼尼松合用效果更加明显。因此对单用其他治疗尤其是糖皮质激素效果不明显，或者有糖皮质激素使用禁忌的病例可考虑替用MMF，亦可考虑与激素联合应用于难治性病例的治疗。考虑到该药价格较贵，限制的此药的广泛使用，其长期应用疗效及安全性仍需大量后续临床研究加以证实。

［1］ Mourits MP，Prummel MF，Wiersinga WM，et al.Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves'ophthalmopathy［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1997，47(1):9-14.

［2］ Van Dyk HJ.Orbital Graves'Disease:A Modification of the“NO SPEC-S”Classification［J］.Ophthalmology，1981，88(6):479-483.

［3］ Jameson JL，De Groot LJ.Endocinology，adult and pediatric.6thedition，volume Ⅱ［J］.Phladelphia:Elsevier Health Sciences，2010，2010:1565-1568.

［4］ Khanna D，Chong KK，Afifiyan NF，et al.Rituximab treatment of patients with severe，corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy［J］.Ophthalmology，2010，117(1):133-139.

［5］ Stamato FJ，Maciel RM，Manso PG，et al.Colchicine in the treatment of the inflammatory phase of Graves'ophthalmopathy:a prospective and randomized trial with prednisone［J］.Arq Bras Oftalmol，2006，69(6):811-816.

［6］ Cs B，Korányi K.Primary prevention of thyroid associated ophthalmopathy by pentoxifylline［J］.J Addict Res Ther，2011，2(118):2.

［7］ Moura J，Mimura LY，Bloise W.Treatment of Severe Graves Ophthalmopathy with a PPAR-{gamma}Antagonist and Cylooxygenase-2 Inhibitor［J］.Endocr Rev，2012，33.

［8］ Marcocci C，Kahaly GJ，Krassas GE，et al.Selenium and the course of mild Graves'orbitopathy［J］.New England J Med，2011，364(20):1920-1931.

［9］ Iaccarino L，Rampudda M，Canova M，et al.Mycophenolate mofetil:what is its place in the treatment of autoimmune rheumatic diseases?［J］Autoimmun Rev，2007，6(3):190-195.

［10］ 王 坚，王扬天，邵加庆，等.Graves 眼病部分免疫抑制剂疗效探讨［J］.中华内科杂志，2004，43(2):125-127.

［11］ 王 坚，王扬天，邵加庆，等.霉酚酸酯治疗甲状腺相关性眼病临床对照研究［J］.医学研究生学报，2003，16(12):911-913.

［12］ 张衍仕，陈成邦，付乃雄，等.霉酚酸酯与甲泼尼龙冲击治疗格雷夫斯病浸润性突眼的对照观察［J］.重庆医学，2012，40(33):3407-3409.

［13］ 黎磊石，王海燕，林善锬，等.吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究［J］.中华内科杂志，2002，41(7):476-479.

［14］ Hassan A，Waller S.Single centre retrospective study of the safety and efficacy of mycophenolate mofetil(MMF)in children and adolescents with nephrotic syndrome［J］.Archives of Disease in Childhood，2012，97(Suppl 1):A162.

［15］ Weng RR，Foster CE，Hsieh LL，et al.Oral ulcers associated with mycophenolate mofetil use in a renal transplant recipient［J］.Am J Health-System Pharmacy，2011，68(7):585-588.