含铋剂的四联疗法对消化性溃疡的疗效及对 NO、IL-10、IL-17的影响

喻德林 胡希亚

消化性溃疡是消化系统的常见病，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H.pylori）感染是消化性溃疡的主要致病因素，也是诱发胃癌的Ⅰ类致癌因子，因此，根除H.pylori感染对消化性溃疡的治疗至关重要。近年来H.pylori的耐药性逐渐上升，已经成为影响疗效的主要原因。质子泵抑制剂+两种抗生素的三联疗法是以往治疗消化性溃疡的常用方法，但近来发现疗效不佳。有研究指出，对于克拉霉素耐药率较高的地区，如不能进行药敏实验，则应该放弃三联疗法，改用含有铋剂、质子泵抑制剂及两种抗生素的四联方案作为根治H.pylori的一线方案[1]。现选取100例消化性溃疡的患者为研究对象，将艾普拉唑联合铋剂的治疗效果与常规三联疗法进行比较，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

我黄石市中心医院于2013年8月至2014年8月收治消化性溃疡患者100例，纳入标准：①均符合中国消化性溃疡诊治共识[2]；②均经胃镜、快速尿素酶试验确诊，合并有H.pylori感染；③年龄18～65岁；④自愿参与研究；⑤肝肾功能正常；⑥无血液系统、免疫缺陷、呼吸系统疾病。排除标准：①合并有心肝肾等重要器官严重疾病者；②药物过敏史；③治疗前两周采用PPI或H2受体、抗生素治疗者，既往采用H.pylori根除治疗者；④重症患者或合并有上消化道出血；⑤酗酒者；⑥有胃肠手术史；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧贫血、恶液质或其它可能提示恶性疾病；⑨对本研究所用药物过敏者。出现以下情况终止实验：①治疗期间妊娠；②出现严重不良反应；③服药依从性差；④失访。将该组患者采用区组随机化分组法分为观察组和对照组，每组50例。观察组中男26例，女24例，年龄18～65岁，平均（40.5±12.8）岁。病程6个月～12年，平均（5.2±1.5）年。疾病种类：胃溃疡27例，十二指肠溃疡18例，复合型5例。对照组中男27例，女23例，年龄18～65岁，平均（41.2±14.2）岁。病程6个月～10年，平均（5.0±1.7）年。疾病种类：胃溃疡25例，十二指肠溃疡16例，复合型9例。两组的一般资料具有可比性（P>0.05）。

二、治疗方法

两组在饮食、生活方式指导的基础上，对照组采用常规三联疗法，均采用口服的方式，艾普拉唑肠溶片5 mg/次，2次/d，克拉霉素 500 mg/次，2 次/d，阿莫西林 1.0 g/次，2 次/d。观察组采用艾普拉唑+铋剂+两种抗生素治疗，艾普拉唑肠溶片剂量与对照组相同。铋剂采用枸橼酸铋钾颗粒，220 mg/次，2次/d。抗生素选用克拉霉素和阿莫西林，剂量与对照组相同。两组均连续治疗2周。

三、观察指标

1.总疗效[3]

治疗2周后进行判定，疗效标准为：①显效为临床症状消失，H.pylori阴性，症状积分下降≥75%；②有效为症状明显好转，H.pylori阴性，症状积分下降≥50%；③改善：症状减轻，积分下降≥25%；④无效：未达到以上标准。

2.症状疗效

治疗前及治疗2周后对反酸、嗳气、腹痛、腹胀等因素进行评价。根据严重程度分为0～3分，0分为无症状；1分为轻度，需要提醒才注意到，无需服药，不影响正常生活、工作；2分为症状明显，对生活和工作有一定的影响；3分为症状严重，影响工作和生活。

3.内镜疗效

治疗2周后进行评价。①临床痊愈：胃镜检查活动性炎症基本消失，溃疡部位瘢痕愈合（S期）；②显效：胃镜检查溃疡基本愈合，胃肠镜复查活动性炎症明显好转，但仍有炎症样改变（H2期）；③有效：胃镜检查溃疡缩小变浅，苔变溥，愈合50%以上（H期）；④无效：溃疡愈合50%以下（A期）。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

4.H.pylori根除率

H.pylori根除的界定为治疗后停药4周复查13C-UBT，若为阴性，认为H.pylori根除，算出根除率。

5.不良反应

记录治疗期间的不良反应，如腹泻、经期延长、口腔异味、头晕失眠等。若出现严重不良反应，则中断治疗，进行血尿常规、肝肾功能以及相关生理生化指标的检测。

6.对炎性因子的影响（NO、IL-10、IL-17）

所有患者于治疗前及治疗2周后空腹采血5 mL，2 000 r/min离心10 min，分离血清后提出100 μL，置于-20℃冰箱保存统一检测。指标包括血清一氧化氮（NO）、白细胞介素10（IL-10）、白细胞介素 17（IL-17），以上指标均用 ELISA 法测定，严格按照试剂盒相关操作说明进行。

7.复发率

对所有患者进行随访6～12个月，记录患者6个月、12个月时的H.pylori感染率以及复发率。

四、统计学处理

结 果

一、两组溃疡愈合的疗效及H.pylori根除率比较

观察组胃镜下溃疡愈合率、H.pylori根除率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

二、两组临床症状积分及疗效的比较

观察组显效35例，有效10例，改善5例，总有效率为100%（50/50）。对照组分别为 30例、8例、6例、6例，总有效率为88.0%（44/50）。观察组症状积分的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前的反酸、嗳气、腹痛、腹胀评分无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗后的以上四项指标均低于对照组，差异有统计学意义 （P<0.05），见表 2。

三、两组治疗前后血清相关指标比较

两组治疗前的NO、IL-10、IL-17比较均无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗后的以上三项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

四、两组患者不良反应比较

观察组治疗过程中出现1例腹泻、1例头晕、1例经期延长，2例口腔异味，不良反应的发生率为10.0%（5/50）。对照组治疗过程中出现1例失眠、1例腹泻、1例经期延长、1例口腔异味，不良反应的发生率为8.0%（4/50）。两组不良反应的发生率无统计学意义（P>0.05），且发生程度均较轻，持续时间短，未影响治疗，停药后症状消失。随访过程中未发现癌变患者。

五、两组患者复发率比较

观察组随访6个月时的H.pylori感染率、复发率低于对照组，但无统计学意义（P>0.05）。观察组随访12个月时的H.pylori感染率、复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。在复发的病例中H.pylori均为阳性。

表1 两组溃疡愈合的疗效就H.pylori根除率比较 [n（%）]

表2 两组治疗前后临床症状积分的比较 （±s）

表2 两组治疗前后临床症状积分的比较 （±s）

注：组内治疗前后比较，△P<0.05；组间相同时间点比较，*P<0.05。

组别 n 时间 反酸 嗳气 腹痛 腹胀观察组 50 治疗前 2.86±0.32 2.74±0.51 2.51±0.37 2.88±0.42治疗后 0.57±0.13△* 0.66±0.17△* 0.45±0.11△* 0.61±0.15△*对照组 50 治疗前 2.80±0.43 2.79±0.45 2.57±0.34 2.85±0.39治疗后 1.02±0.13△ 1.12±0.37△ 1.26±0.25△ 1.23±0.47△

表3 两组治疗前后血清相关指标的比较 （±s）

表3 两组治疗前后血清相关指标的比较 （±s）

注：组内治疗前后比较，△P<0.05；组间相同时间点比较，*P<0.05。

组别 n 时间 NO（μmol/L） IL-17（ng/L） IL-10（ng/L）观察组 50 治疗前 50.82±12.86 83.45±12.35 377.73±62.64治疗后 35.41±13.24△* 43.28±4.93△* 275.52±52.45△*对照组 50 治疗前 52.05±2.12 85.21±11.34 380.37±65.44治疗后 40.45±12.85△ 58.28±6.84△ 311.35±59.79△

表4 两组患者复发率比较 [%（n）]

讨 论

近年来随着人们生活方式的转变和生活压力的增大，消化性溃疡的发病率逐渐增高。消化性溃疡是一种酸相关和H.pylori相关性疾病。其中胃酸在溃疡形成中起着关键性的作用。H.pylori可损害胃黏膜，主要是通过与胃黏膜上皮细胞粘附之间分泌某种物质或产生致病作用。因此，临床上对消化性溃疡的方案是PPI三联疗法，其中PPI能够有效阻断壁细胞产酸的最后环节，抑制H+-K+-ATP酶而抑制胃酸分泌，而抗生素能够直接杀灭细菌。但随着抗生素的广泛应用，H.pylori的耐药性显著增加。有研究报道，采用PPI三联疗法根除失败率已达10%～23%，且复发率也在逐年升高[3]。H.pylori对抗生素的耐药性是导致三联治疗失败的主要原因。而且在三联疗法的治疗过程中，常会出现抗菌药物相关胃肠道不良反应，影响患者的治疗依从性，这主要是与抗生素在使用过程中可破坏肠道正常的微生态平衡，致使肠道对致病菌抗定植能力减弱，造成致病菌大量增殖有关。

近年来国内外专家对H.pylori感染已经达成共识，推荐在三联治疗的基础上采用铋剂联合治疗。卫金歧等人采用标准四联疗法治疗H.pylori相关性胃炎的结果发现，该治疗方法能够显著缓解患者反酸、烧心、上腹痛等临床症状，提高治疗效果，且不良反应轻[4]。本研究将四联疗法用于消化性溃疡中得出了类似的结论，治疗后患者的各项临床症状积分显著降低，临床症状缓解的疗效提高。艾普拉唑是一种PPI，抑酸机制与奥美拉唑相同，但其等效剂量小（5 mg与奥美拉唑20 mg疗效相当），半衰期长（3～4 h），具有更持久、更有效的抑酸效果，可有效减少夜间酸突破的现象[5]，且不受多态性肝药酶的干扰，临床疗效中个体差异性较小。赵坚敏的研究显示，艾普拉唑三联疗法治疗消化性溃疡的疗效要高于单用艾普拉唑[6]。铋剂为保护胃黏膜主要药物，其对胃酸无明显作用，但可在胃液的pH条件下，在溃疡表面或基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，构成保护性薄膜，使糜烂面和溃疡灶避免与胃酸及胃蛋白酶接触，减轻胃酸的腐蚀作用[7]。铋剂可增加前列腺素和表皮生长因子的分泌，促进溃疡组织的修复和愈合，而且还能有改善胃黏膜血流，杀灭H.pylori作用，可促进溃疡的愈合。方强的研究显示，铋剂可提高消化性溃疡的愈合率。本研究结果也显示，加用铋剂后显著提高了患者的溃疡愈合率[8]。

张桥东的研究表明，采用铋剂序贯疗法优于传统三联疗法，能够显著降低血清的炎性因子IL-10、IL-17水平[9]。IL-10、IL-17均具有促炎功能，NO是一种不稳定的自由基，其表达量可以反映消化性溃疡患者H.pylori感染和溃疡损伤的程度。本研究的结果显示，采用艾普拉唑联合铋剂治疗后患者的NO、IL-10、IL-17改善程度显著好于传统三联疗法，说明该治疗方法能够抑制炎症的炎性程度，减少NO造成的细胞毒性，促进溃疡的愈合。丛云燕等人的研究显示，艾普拉唑联合铋剂四联方案具有较高、更持久的H.pylori根除率[10]。本研究结果也显示，艾普拉唑联合铋剂四联疗法有效降低了消化性溃疡的H.pylori在感染率和复发率。结果还显示，加用铋剂后并未显著增加患者的不良反应，说明该治疗方法具有较高的安全性。

综上所述，艾普拉唑联合铋剂能够显著缓解消化性溃疡的临床症状，提高溃疡愈合率，降低血清NO、IL-10、IL-17的水平，减少疾病复发。

1 黄久评,曾庆彩.艾普拉唑联合铋剂标准四联与序贯方案治疗幽门螺杆菌感染性慢性胃炎的疗效比较.医学临床研究,2015,32(2):380-382.

2 中华医学会消化病学分会.消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008·黄山).中华消化杂志,2008,28(7):447-450.

3 苏连明,艾江,孔祥红.艾普拉唑、阿莫西林、左氧氟沙星三联法治疗幽门螺杆菌感染的临床观察.实用药物与临床,2013,16(1):24-25.

4 卫金歧,丛云燕,黄雪平,等.艾普拉唑十天标准四联和序贯方案治疗幽门螺杆菌感染慢性胃炎200例的疗效观察.中华消化杂志,2014,34(10):689-692.

5 吴永城,曾繁之,吴兴强,等.艾普拉唑序贯疗法对消化性溃疡患者血清一氧化氮和白细胞介素-17表达的影响.广东医学,2015,36(9):1430-1432.

6 赵坚敏.艾普拉唑治疗消化性溃疡疗效观察.中国基层医药,2013,20(21):3265-3266.

7 肖海霞,胡永峰,刘玉兰.雷贝拉唑联合枸橼酸铋钾治疗消化性溃疡的临床疗效观察.临床内科杂志,2012,29(7):478-481.

8 方强.枸橼酸铋钾用于消化性溃疡治疗的临床疗效观察.齐齐哈尔医学院学报,2014,385(16):2410.

9 张桥东.含铋剂的序贯疗法对消化性溃疡患者血清IL-10和IL-17水平的影响.白求恩医学杂志,2015,23(1):6-8.

10 丛云燕,黄雪平,陈美竹,等.艾普拉唑联合铋剂10天四联方案治疗HP感染慢性胃炎疗效观察.山东医药,2014,54(14):45-47.