主动脉夹层动脉瘤猝死16例尸检临床病理分析

顾 伟，郑 博，王令彪，曹海澄，王 洋，张 晶



·论著·

主动脉夹层动脉瘤猝死16例尸检临床病理分析

顾 伟，郑 博，王令彪，曹海澄，王 洋，张 晶

目的 探讨主动脉夹层动脉瘤猝死患者的临床病理特点、发病原因，提高对主动脉夹层动脉瘤破裂的预防和诊治水平，降低死亡率。方法 对1995—2013年本科室对由主动脉夹层动脉瘤破裂所引起的16例猝死病例进行尸检分析,进行肉眼和病理组织形态学观察。结果 16例病例中，伴有主动脉、冠状动脉粥样硬化11例(Ⅰ级～Ⅳ级狭窄)，5例合并高血压病，2例确诊为Marfan综合征。10例死于动脉瘤破裂导致的心包填塞，6例死于动脉瘤破裂导致的循环障碍。所有病例镜下均可见：主动脉中膜分离并呈退行性变，平滑肌细胞排列紊乱、变性甚至消失，并可见血肿及含铁血黄素，弹力及胶原纤维断裂，部分区域呈黏液性变。结论 主动脉夹层的发病机制较为复杂，与分子遗传学和炎症等多种因素密切相关。对主动脉夹层的患者，应积极进行早期干预，争取尽早进行手术治疗，降低患者病死率。

动脉瘤,夹层；尸体解剖；病理学；猝死

主动脉夹层(aortic dissection, AD)是指在各种致病因素的作用下导致主动脉内膜局部撕裂，并在血液强有力的冲击下，主动脉内膜逐步剥离、扩展，在主动脉内形成真假两腔，并沿着主动脉长轴方向进行扩展，造成动脉壁薄弱引起相应的临床症状。主动脉作为一个主干血管，承受着来自心脏血液的直接压力，极易出现内膜层的破裂。此病变发病突然，进展迅速，患者多在短时间内死亡。由于大部分患者缺乏特征性的临床表现、体征，且患者的部分临床表现与其自身基础病变的表现相重叠，从而导致漏诊、误诊率高。作者通过参加上海市医疗纠纷尸检工作收集相关病例，对1995—2013年由于主动脉夹层动脉瘤破裂所引起16例猝死病例进行分析，通过复习相关文献对这16例尸检病例进行讨论，分析其临床病理特征，进行总结，旨在提升对AD的认识，提高预防和诊治水平，减少死亡率。

1 资料与方法

1.1 病例资料 自1995—2013年，本科受上海市卫生局委托对与医疗纠纷有关的不明原因死亡的468例完整尸体进行解剖，从中选出经尸体解剖证实为由AD引起猝死的16例。其中男13例，女3例，年龄25～71岁，平均46.1岁。2例外貌特征符合马凡(Marfan)综合征，13例有高血压病史。14例以剧烈疼痛为首发症状，其中胸痛5例，腹痛6例，胸腹痛1例，头痛1例，左下肢痛1例。

1.2 方法 作为承担本地区医疗纠纷尸检的机构单位，由两名以上具有尸检资质、经验丰富的病理医师、技师共同进行系统尸体解剖，并对胸腔、腹腔、盆腔及大脑各脏器进行病理学检查。详细记录解剖所见，心脏标本及大血管的检测包括心脏重量、心室肌厚度、各房室瓣的周径、心包腔及大血管完整性的肉眼观察。对心脏、大脑及主动脉夹层破裂口处进行重点观察及仔细取材和拍照。常规10%中性福尔马林固定，取材，石蜡包埋切片，常规HE染色，显微镜观察组织形态学变化。

2 结果

根据Stanford分类，将累及升主动脉的夹层称为A型，未累及升主动脉的夹层称为B型。16例死者中A型11例，B型5例，A型较为多见。其中11例(68.75%)伴有主动脉、冠状动脉粥样硬化(Ⅰ级～Ⅳ级狭窄)，5例(31.25%)合并高血压病。1例(6.25%)仅有高血压病，2例(12.5%)患有Marfan综合征，2例为不明原因夹层动脉瘤所致。5例伴有全身器官瘀血。16例尸检死亡原因中，发现有10例(62.50%)死于动脉瘤破裂导致的心包填塞，6例(37.50%)死于动脉瘤破裂导致的循环障碍。所有病例镜下均可见：主动脉中膜分离并呈退行性变，平滑肌细胞排列紊乱、变性甚至消失，并可见血肿及含铁血黄素，弹力及胶原纤维断裂，部分区域呈黏液性变。主动脉内膜明显增厚，部分可见纤维帽，其下可见胆固醇结晶、钙化点和泡沫细胞。主动脉外膜有纤维组织增生并伴有玻璃性样变，外膜破口处有急性炎性反应，见图1。

3 讨论

主动脉夹层是心血管疾病危重急症，如不及时诊治，48 h内死亡率可高达50%。美国心脏协会(AHA)2006年报道本病的年发病率为25～30/100万，但临床上近年来有明显增加趋势[1]。美国每年至少新增主动脉夹层2000例，由于拥有先进诊断技术，目前在西方国家此病几乎可100%诊断[2]。在国内，由于病情发展十分迅速，同时基层医院受设备条件限制，导致该病早期误诊、漏诊率较高。

图1 主动脉夹层镜下病理形态(HE)

A、B.主动脉中膜分离并呈退行性变，平滑肌细胞排列紊乱、变性甚至消失，弹力及胶原纤维断裂，部分区域呈黏液性变(×200)；C.主动脉弹力纤维断裂，可见血肿形成及含铁血黄素沉积(×100)；D.血肿内可见纤维素样物质及中性粒细胞(×200)

主动脉夹层的病因尚不清楚，其病理基础为主动脉中层的囊性坏死[3]。慢性系统性高血压与动脉粥样硬化病变是AD的主要致病因素，另外遗传性疾病(如Marfan综合征，Turner综合征、Ehlers-Danlos综合征等)、主动脉炎性病变(如梅毒性主动脉炎、巨细胞主动脉炎)、先天性血管畸形(如主动脉瓣二瓣化畸形、主动脉瓣狭窄)和血管损伤等造成AD致猝死亦屡有报道[4]。本组病例6例检出高血压病，11例检出动脉粥样硬化病变，2例为Marfan综合征，与本文16例尸体解剖死因分析结果相符，分析其可能的致病机制为：以高血压为基础的血流动力学改变可能诱发血管壁内胶原蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖合成及弹力蛋白分解增加，使得血管壁细胞外基质成分改变。另一方面，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等体液调节因素的作用下，大动脉血管平滑肌细胞增生移行，使大动脉壁结构重塑及硬度增加。同时，动脉粥样硬化亦可侵及动脉中层血管，引起主动脉中层平滑肌细胞和弹性纤维变性断裂、血供减少，使主动脉内膜处于易剥离状态。

对于有遗传性疾病基础的患者，AD发病可能与遗传学和分子生物学等因素有关。近年来，AD相关基因的研究发现，AD为多基因疾病，多个致病基因参与了AD形成的病理生理机制，表现为基因表达的上调或下调，并与环境因素相互协调，共同促进AD的发生、发展。例如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR)都在AD的发生发展中起到了重要作用[5]。MMP属于一类含锌元素，依赖钙离子获得稳定性活性的可降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的分子，MMP可来源于多种组织及细胞，如平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞[6-7]，不仅在正常生理情况下参与组织器官形态的发生、炎性调控、细胞迁移、血管生成等[8]，也参与病理性的重塑过程，在AD的发生和发展中发挥重要作用[9]。MMP基因的突变使启动子活力增加1.5倍，转录活性增加，从而使MMP的表达水平增加[10]，过度破坏弹力纤维和平滑肌细胞从而损伤主动脉中膜。MTHFR基因突变大多发生在MTHFR与叶酸结合的部位，突变后MTHFR热不稳定性增加，与叶酸结合力下降，导致酶活性下降[11-12]。以上相关基因改变都成了促进AD发展的分子生物学基础。

另有研究表明，AD的发生及发展与患者局部或全身的炎症反应有着密不可分的联系。淋巴细胞和巨噬细胞在退化的主动脉中层被发现，这些炎性细胞聚集在主动脉的滋养血管和撕裂的主动脉中层周围，参与中层平滑肌细胞的凋亡过程，最终导致AD的发生[13]。在AD的发展中，C反应蛋白、脑钠肽和D-二聚体等炎性标记物血浆水平在AD患者中显著升高。以上标记物的血浆水平与病程的发展速度有着正相关关系，并且在夹层的长期修复中一直保持在较高的水平，提示与AD的不良预后相关[14]。通过PET/CT等影像学方法可以证实，具有严重临床症状及处于病情发展的AD患者比无症状和病情稳定的患者可在主动脉壁中观察到更高的炎性细胞活性[15]。

AD在临床上常以突发性撕裂样胸痛等症状为特点[3,16]。本组16例尸检病例中，8例生前有胸前撕裂样剧痛，起病突然，发展迅速。von Kodalitsch等认为，在慢性或亚急性AD患者中，若突然出现心前区撕裂样剧痛，是夹层急性破裂的特征[4]。因此，临床医师在诊断疾病时应该注意这一点，对待诊断不明的撕裂样剧痛患者应首先考虑AD。目前认为，AD的主要临床表现有：①突发胸、腹部撕裂样剧痛，呈搏动样(与心率一致)，往往难以忍受，用止痛药效果不佳；②血管迷走神经兴奋表现，如大汗淋漓、恶心、呕吐等；③1/3的患者可出现休克的临床表现，但血压与休克表现不呈平行关系，常表现血压偏高或正常；④两臂或上、下肢血压明显不对称；⑤腹部可出现血管杂音；⑥X线胸片可见主动脉增厚，CT、MRI显示真假血管腔。目前认为MRI是诊断AD的金指标[17-19]。

对AD的内科治疗主要以联合应用β受体阻断剂和血管扩张剂为主，以降低血管阻力、血管壁张力和心室收缩力，控制血压于100～120 mmHg(13.3～16.0 kPa)、心率60～75/min之间以防止病变的扩展[2]。外科治疗则针对不同类型的AD有不同的手术方法，如Bentall法、Cabrol法、Wheat法及其改良法、Robiscek法、David法、“象鼻”法、主动脉置换及降主动脉成型等[20-28]。综合各种治疗方法，笔者认为一旦确诊为AD，应立即服用β受体阻断剂(如美托洛尔)和血管扩张剂(硝普钠)，以降低血压，减慢心率，减缓病情发展，并争取手术介入治疗，才能最大限度地保证患者的生命安全，降低病死率。

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Clinicopathological Autopsy Analysis of 16 Sudden Death Cases of Aortic Dissecting Aneurysm

GU Wei1, ZHENG Bo1, WANG Ling-biao1, CAO Hai-cheng1, WANG Yang2, ZHANG Jing2

(1. The Four Clinical Team of the Second Military Medical University, Shanghai 200433， China; 2. Department of Pathology, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433, China)

Objective To investigate the clinicopathological features and nosopoietic causes of sudden death cases of aortic dissecting aneurysm in order to improve the levels of diagnosis and treatment of the ruptured aortic dissecting aneurysm and to reduce the death rate. Methods The 16 sudden death cases of ruptured aortic dissecting aneurysm from 1995 to 2013 underwent postmortem analysis, macroscopical, and histological observation. Results In the 16 cases, 11 atherosclerosis cases were of grade 1-4 stenosis， 5 cases of hypertension and 2 cases of Marfan syndrome. The 10 patients died of pericardial tamponade induced by aneurysm rupture, and 6 patients died of circulatory disorder induced by aneurysm rupture. The detachment and degeneration of aortic tunica media, disorder, degeneration and even disappearance in arrangement of smooth muscle cells, hematoma and hemosiderin, the elastic and collagen fibers rupture, mucoid degeneration in some regions were found under microscope in all cases. Conclusion The pathogenesis of aortic dissection is complicated and closely related to multiple factors such as molecular genetics and inflammation. Early interference and surgical therapy are essential in reducing the mortality rate of aortic dissection patients.

Aneurysm, dissecting； Autopsy； Pathology； Death, sudden

第二军医大学青年启动基金(2013QN11)；长海医院1255基金(CH125530800)

200433 上海，第二军医大学临床四队(顾伟、郑博、王令彪、曹海澄)；200433 上海，第二军医大学附属长海医院病理科(王洋、张晶)

张晶，E-mail：zhangjing@smmu.edu.cn

R543.16；R892.1

A

2095-140X(2015)03-0072-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.018

2014-09-19 修回时间：2014-12-25)