高危早复极综合征新认识

鲁端

高危早复极综合征新认识

鲁端

高危早复极综合征（high-risk early repolarization syndrome，HR-ERS）系指已经发生或随时可发生多形性室性心动过速、心室颤动或心脏性猝死的早复极综合征（ERS），其严重危及患者的生命和预后。然而，如何及时识别和诊治高危ERS，至今仍面临着众多挑战[1-2]。

1 早复极心电图特征的认识现状和流行病学

早复极不是单一的心电图分析指标或术语（如心电轴偏移、Q-T间期延长），而是与心脏电生理改变相关的一个心电学概念，其有一组相关的心电图特征。但早复极的心电图特征至今尚未在较多医学学会和协会达成共识，如2009年美国心脏协会、美国心脏病学会基金会、美国心律学会推荐的心电图标准化和解释中，提及早复极的常见心电图特征是J点上移和ST段呈快速上斜型[3]；而2013年美国心律学会、欧洲心律协会、亚太心律学协会关于遗传性心律失常综合征的专家共识中，推荐的早复极心电图特征是≥2个相邻的下壁导联和（或）侧壁导联J点上移≥1.0mm[2]。严干新等[4]曾对中美两国28位心电生理专家进行了早复极心电图诊断的调查，其中9位专家认为J波是早复极的特征，10位专家认为ST段抬高是早复极的特征，其余6位专家认为J波伴ST段抬高是早复极的特征。以上可见尽早统一早复极的心电图诊断标准迫在眉睫。目前，在医学专著和临床研究中，常用的早复极心电图特征为在常规12导联中，≥2个相邻导联具有以下表现：（1）J点上移和（或）ST段呈凹面向上或上斜型抬高≥0.1mV，此为传统早复极的心电图核心特征[4-6]。（2）QRS波群终末部出现正相切迹、正相粗钝和（或）J波，振幅≥0.1mV，这3种波形现统称为早复极波。部分学者将QRS波群终末正相切迹和粗钝均纳入J波的范畴，但J波不是心电图诊断早复极的必备条件，因其在早复极心电图中的出现率约21%～29%，产生该波的细胞学基础也与J点上移和ST段抬高不同。（3）部分患者ST段可呈水平型或下斜型，个别患者ST段可呈下斜型抬高，使QRS波群、J点、ST段和T波呈Lambda（λ）波型，此3类患者较易发生室性心律失常事件。ST段的形态应在J点后100ms处判定，若较J点上移≥0.1 mV为上斜型，＜0.1mV时根据形态为水平型或下斜型[7]。（4）其他心电图特征特异性较差，包括QRS时间≤0.10s，Q-TC间期≤0.44s，胸导联T波常≥0.5mV等，个例报道早复极患者可伴有“窄而高”型QRS波群，且易发生心室颤动[8]。在以上早复极心电图特征中，（1）和（2）特征均具有显著的慢频率依赖性，在运动和应用相关药物使心率增快时，多数患者的以上两种表现可明显减轻甚至消失。

根据近年国外流行病学调查，早复极的心电图改变在一般人群中的发生率约0.9%～31.1%，易发生于中青年男性、年轻运动员和黑人。如早复极心电图改变的发生率在青春期后的男性（21～25岁）约25%，高强度训练的运动员约50%～80%，黑人约1.9%～78%。国内较大样本的社区自然人群健康体检和职工健康普查中，早复极心电图改变的发生率约3.4%～12.8%。由于各项调查所采用的早复极心电图改变标准互不相同，其结果也产生一定的差异。

2 高危早复极的认定

1920年，Koraus等首次报道了在高血钙和低温状态的动物模型上出现早复极样的心电图表现。1936年，Shipley等报道了在健康人群中早复极的心电图改变。此后约半个世纪，普遍认为这种心电图改变是一种正常变异。1984年，Otto等首次报道了3例特发性心室颤动患者的心电图具有早复极的心电图表现。以后虽然亦有少数类似个例报道，但一直未受到关注。直至2008年，Ha ssaguerre等[9]在《新英格兰医学杂志》上发表了里程碑式的报道，由多中心研究发现因特发性心室颤动引起的心脏骤停与早复极相关。引领了世界各地掀起研究早复极是否影响患者预后的热潮。此后，相继有较多报道显示，部分早复极患者有较高的特发性心室颤动、心律失常性死亡、心源性死亡和（或）心脏性猝死的发生率。其中，早复极心电图在特发性心室颤动患者中的发生率约23.0%～57.9%，早复极患者的心律失常性死亡风险约1.43～3.02（95%CI 1.06～4.96），心源性死亡风险约1.28～5.60（1.04～11.8）等。确认了高危早复极现象的风险（表1）。而且，多数学者将≥2个相邻导联具有J点上移和（或）ST段抬高≥0.1mV、QRS波群终末部粗钝或切迹等作为诊断早复极的主要标准。

表1 部分高危早复极的研究报道

3 ERS的临床类型与高危ERS

2010年，Antzelevitch和严干新[10]根据心电图特征、心室颤动发作风险和与基因突变的相关性等将ERS分为3个临床亚型（表2），此后被较多学者引用。2013年，笔者根据早复极心电图改变在Brugada综合征、遗传性短QT综合征有较高的发生率（约11%～65%）和更易发生恶性室性心律失常事件[11-12]，提出了Ⅳ型（基因突变重叠型）ERS[6]（表2）。其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型属于高危ERS（图1、2）。同时，在诊断Ⅲ、Ⅳ型ERS时，尚需注意V1～V3的早复极圆顶型（domed type）ST段抬高（常见于高强度训练运动员和年轻人）与1型Brugada综合征的穹窿型（coved type）ST段抬高鉴别。Zorzi等[13]通过病例对照研究证实，STJ/ ST80＞1.0在运动员组（61例）和Brugada综合征组（92例）的发生率分别为3%和100%，P＜0.001（图3）。STJ/ST80＜1.0在诊断早复极的敏感度97%，特异度100%，诊断准确度98.7%。经多变量分析后，STJ/ ST80＜1是唯一的早复极独立预测指标，OR 87（19～357），P＜0.001。此外，近年来逐渐受到关注的ERS分类尚有ST段抬高型ERS和非ST段抬高型ERS、J波型ERS和非J波型ERS等。一般认为，非ST段抬高型ERS和J波型ERS较易发生室性心动过速和（或）心室颤动等。

表2 ERS的临床类型

ERS的诊断至今尚无统一标准，早期仅根据心电图表现诊断ERS，认为是一种良性心电学综合征。以后逐渐发现需根据心电图和相关临床症状进行诊断。2013年，在美国心律学会等[2]关于遗传性心律失常综合征的专家共识中，提及ERS的推荐诊断标准为：（1）心电图≥2个相邻下壁导联和（或）侧壁导联呈现J点上移≥1.0 mm的患者，出现不能用其他原因解释的心室颤动或多形性室性心动过速的复苏成功者，应诊断为ERS。（2）心脏性猝死者尸检结果阴性，而以往心电图显示≥2个相邻下壁导联和（或）侧壁导联呈现J点上移≥1.0mm时，可诊断为ERS。以上标准在临床实践中可参照施行。但由于在该标准中，早复极心电图特征和出现导联较为单一，临床表现所指全部ERS均属于高危ERS，至今尚存争议。

4 高危ERS的识别和预警

在一般人群中，早复极心电图发生率较高（0.9%～31.1%），虽然研究报道，早复极患者发生心室颤动和（或）心脏性猝死的概率约为无早复极者的2～4倍，但高危ERS的发生率较低，在＜45岁的年轻人中约1～3.4/100 000，在有J波者中的发生率约11/100 000，在有J波和ST段呈水平型者中的发生率约30.4/100 000[7，15-16]。而按亚洲一般人群中早复极心电图的发生率约2.6%计算，我国约有3 380万人伴有早复极。在如此庞大早复极人群中，临床医师面临着及时识别高危ERS患者的挑战。目前认为，提示高危ERS的危险因素包括以下两类：（1）病史、症状等危险因素[15-18]：①多形性室性心动过速、心室颤动、心脏骤停、心脏性猝死样发作史，复发率约41%；②心律失常性晕厥、不明原因晕厥，发生率约25%～33%；③心脏性猝死家族史，发生率约14%～22%；④ERS家族史，发生率约23%；⑤ERS的直系亲属基因检测有ERS相关致病基因突变等。此外，Gourraud等[17]报道，在4个较大ERS家系调查时，对其中80例家属进行Valsalva动作检查，发现该动作可使85%（17/20）家属≥2个导联早复极波振幅增高（增幅＞0.05mV），28%（17/60）家属揭示新的早复极波（振幅＞0.10mV）（图4）。提示Valsalva动作对调查ERS家族史有一定帮助，但其敏感度仅45%，且此类心电图表现是否可归因于高危ERS，亦尚待进一步验证。Mahida等[18]报道，以往曾先后尝试应用阿义马啉（ajmaline，Ⅰa类抗心律失常药物）、维拉帕米、肾上腺素、ATP、西苯唑啉（cibenzoline，Ⅰc类抗心律失常药物）、呲西卡尼（pilsicainide，Ⅰc类抗心律失常药物）等药物揭示隐匿性早复极波，但仅能使J点轻微上移，对ERS的危险分层并无明显作用。（2）心电图相关危险因素[18-21]：①长间歇依赖性J波振幅明显增高（增幅＞0.1mV）和新出现的早复极波。据Aizawa等[19]报道，长间歇依赖性J波振幅增高对预测ERS患者发生心室颤动有55.6%的敏感度、100%的特异度和阳性预测价值、86.4%的阴性预测价值；②短偶联间期（＜400ms）频发室性期前收缩，呈R on T或短-长-短间期现象（图5）；③Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型早复极改变，其中危险性为Ⅳ型＞Ⅲ型＞Ⅱ型，且出现早复极波的导联越多，危险性越高。据报道高危ERS患者出现早复极改变的导联数平均为4.3±1.3，P=0.01；④J点上移和早复极波振幅＞0.2mV，其中危险性为J波＞QRS终末正相切迹＞QRS终末正相粗钝；⑤ST段呈水平型（发生率约4%～9%）、下斜型或呈下斜型抬高等。此外，Bastiaenen等[22]报道，对有早复极改变的患者应用阿义马琳或进行运动试验时，若早复极波持续存在，此类患者多有不明原因晕厥史，可提示患高危ERS。对有不明原因晕厥史患者可应用植入式动态心电图记录器，有利于发现动态变化的早复极波和室性心律失常事件。而心脏电生理检查时，用程序刺激法触发出心室颤动，并不能预测该患者必然会有心室颤动复发，对ERS的危险分层亦无明显作用[20]。

图1 Ⅲ型（广泛导联型）ERS心电图。患者男性，31岁。A.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVF和V2～V6显示QRS波群终末早复极波和（或）J点上移、ST段抬高。B.该患者已植入ICD的储存信息，上、中两行心电图显示短偶联间期频发室性期前收缩二联律，下行心电图显示短偶联间期频发室性期前收缩呈短-长-短间期诱发室性心动过速和心室颤动。该患者发生心室颤动10次和心室电风暴1次。（引自Nam G B等，2010年[14]）

图2 Ⅳ型（基因突变重叠型型）ERS心电图。患者男性，36岁。Ⅱ、Ⅲ、aVF和V4～V6显示早复极波，V1、V2显示1型Brugada波。该患者反复发生心室颤动和心室电风暴，已植入ICD。（引自Kaneko Y等，2014年[11]）

图3 STJ/ST80鉴别右胸前导联早复极波与1型Brugada波。A、B两图均为右胸前导联心电图，A图来自运动员，B图来自1型Brugada综合征患者。J点为QRS波群终末上升支与ST段的交点（箭头示），STJ为J点与等电位线的垂直距离。ST80为ST段J点后80ms处与等电位线的垂直距离。A图可见STJ/ST80＜1.0，B图可见STJ/ST80＞1.0。（引自ZorziA等，2015年[13]）

在上述危险因素中，心律失常性晕厥、长间歇依赖性J波振幅明显增高、频发短偶联间期室性期前收缩等是高危ERS发生心室颤动、心脏性猝死的预警信号，必须及时采取救治措施，其中高危ERS的危险因素发生概率和风险程度见图6。在确定是否高危ERS时，必须将心电图相关危险因素与病史、症状等危险因素相结合分析，任何单一的心电图危险因素在不同人群中的预后意义可迥然不同。例如下壁和（或）侧壁导联早复极改变发生于一般美国人群是心血管死亡的危险因素（HR 1.6，P=0.02），而发生于非洲裔美国人并不伴有心血管死亡风险（HR 0.75，P=0.50）。下壁和（或）侧壁导联早复极改变在年轻的健康运动员中较为常见（30%～43.5%）,若ST段呈上斜型抬高，无症状、无心脏性猝死或严重心律失常家族史，则不增加心律失常猝死的风险（HR 0.87～0.96）。

图4 Valsalva动作对早复极波的影响。A.Valsalva动作使下壁导联早复极波振幅增高（增幅＞0.05mV）；B.Valsalva动作使下壁导联出现新的早复极波（振幅＞0.10mV）。（引自Gourraud JB等，2013年[17]）

图5 长间歇依赖性J波增高和短偶联间期室性期前收缩诱发心室颤动。A.长间歇依赖性J波增高诱发心室颤动；B.短偶联间期室性期前收缩呈短-长-短间期诱发心室颤动。（引自Tikkanen JT等，2015年[21]）

5 高危ERS的处理策略

图6 高危ERS的危险因素发生概率和风险程度。

根据2013年美国心律学会等专家共识[2]和Adler等[16]提出的早复极实践指南等推荐意见，对高危ERS患者的推荐处理策略如下：

5.1 已经历心室颤动和心脏骤停的患者应植入植入式心脏复律除颤器（ICD）（推荐类型Ⅰ级）。当多形性室性心动过速引发血流动力学不稳定或心室颤动发作时，对未植入ICD的患者，应首选心脏电复律或电除颤，并进行必要的心肺脑复苏治疗。

5.2 发生心室电风暴的患者应静脉应用异丙基肾上腺素，初始剂量为1.0μg/min，使心率增快20%或＞90次/min。直至血流动力学稳定和心室颤动终止（Ⅱa）。目前认为，异丙基肾上腺素能终止心室电风暴的主要机制为通过抑制慢频率依赖性Ⅰto电流和增强Ca2+内流，从而抑制和消除反复2相折返诱发的心室颤动。此外，奎尼丁、胺碘酮或快心室率心脏起搏能终止少数患者的心室电风暴[23]。

5.3 已植入ICD的患者若心室颤动反复发作、ICD反复放电除颤，可口服奎尼丁治疗和预防心室颤动的复发（Ⅱa）。目前认为，奎尼丁主要通过阻滞Na通道和抑制慢频率依赖性Ⅰto电流，从而降低J波振幅和抑制2相折返而防治心室颤动。此外，西洛他唑（cilostazol，磷酸二酯酶抑制剂）、丙吡胺（disopyramide，Ⅰa类抗心律失常药物）、苄普地尓（bepridil，长效钙通道阻滞剂）、对室性搏动相关的早复极区进行射频消融或快室率心脏起搏对预防和减少心室颤动反复发作有一定疗效[23-24]。

5.4 有症状且有ERS家族史的患者若有晕厥史和≥2个相邻下壁导联或下侧壁导联ST段抬高＞0.1mV，可考虑植入ICD（Ⅱb）。

5.5 无症状患者若心电图J波振幅＞0.2mV，ST段呈水平型或下斜型，有不明病因的青少年猝死家族史，无论有无ERS致病基因突变，可考虑植入ICD（Ⅱb）。

5.6 无症状患者若仅有心电图孤立性早复极改变，不推荐植入ICD（Ⅲ级）。

近年来，高危ERS有较多研究新进展，但至今对高危ERS的发生机制、诊断标准、危险分层和治疗策略尚未完全统一认识和尚有争议[16，25-26]。例如非ST段抬高型高危ERS的发生机制是什么？高危ERS是否均属于遗传性心律失常综合征？无J波的高危ERS是否属于J波综合征……今年，由美国心律学会和欧洲心脏学会等支持的J波综合征国际专家共识会议将在我国召开。我们期待着对高危ERS有更清晰的认识、更规范的诊断标准和治疗策略。

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（收稿：2015-05-18）

（本文编辑：马雯娜）

310016浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科