昆明地区孕妇乙型肝炎病毒携带与妊娠结局的关系

孙永虎 易晓云 马润玫陈卓 杨明晖 肖连栋 宋蕾 孙倩 李毅

（昆明医科大学第一附属医院妇产科，云南昆明 650032）

昆明地区孕妇乙型肝炎病毒携带与妊娠结局的关系

孙永虎 易晓云 马润玫*陈卓 杨明晖 肖连栋 宋蕾 孙倩 李毅

（昆明医科大学第一附属医院妇产科，云南昆明 650032）

目的调查昆明地区近10年来孕妇乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带以及HBV DNA复制状态与产科结局的关系。方法以2002年5月1日至2011年4月30日10年间在昆明医科大学第一附属医院产科分娩的20 854例产妇作为研究对象进行回顾性调查，分析孕妇HBV感染与某些妊娠不良结局的关系。结果研究期间在本院分娩人数共为20 854例，其中HBV感染770例，总感染率为4．17%；在770例HBV感染中有529例（68．70%）进行HBV DNA检查，其中DNA阳性189例（25．55%）。HBV感染且DNA阳性组妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）发生率（15．87%）显著高于HBV阴性组（10．70%）（P＜0．05），HBV感染且DNA阳性组妊娠期高血压疾病发生率（7．41%）高于HBV感染但DNA阴性组（2．95%）和HBV阴性组（3．81%），差异均有统计学意义（P＜0．05）；HBV感染组妊娠期特异性肝病（肝内胆汁淤积症和妊娠期急性脂肪肝）发生率（1．95%）高于HBV阴性组（0．78%）（P＜0．05）。HBV感染组与HBV阴性组两组间分娩孕周、出生体重，新生儿窒息率、产后出血发生率差异无统计学意义（P＞0．05）。结论母亲HBV感染或HBV-DNA病毒复制与GDM、妊娠期高血压疾病和某些妊娠期特异性肝病发生相关。

HBV感染状态；妊娠结局

国外对孕妇乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与产科并发症的关系研究报道极少，国内相关的研究结果颇具争议。香港Wong等［1］报道824例HBV携带孕妇与6281例对照组比较，未发现两组孕妇产科发症及围产儿结局有统计学差异。香港Tse［2］与Lao［3］报道孕妇HBV感染后妊娠期糖尿病发生率增加。唐宏［4］报道HBV感染的孕妇羊水过少、产后出血及妊娠期高血压疾病的发生率升高，白晓霞［5］也发现HBV感染孕妇ICP、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖耐量异常发生率增加，但产后出血、新生儿窒息等则无差异。我国幅员辽阔，经济发展水平极不均衡，西部地区尚缺乏类似研究报道。本研究拟以较大样本量分析昆明地区孕妇HBV感染尤其是HBV DNA复制状态与妊娠结局的关系，为早期识别与之相关的并发症和高危人群提供科学依据。

1 材料与方法

对2002年5月1日至2011年4月30日期间在昆明医科大学第一附属医院产科住院分娩的所有产妇进行回顾性调查。据产妇孕期HBV携带状况将其分为HBV感染组和HBV阴性组、HBV DNA阳性组和HBV DNA阴性组，分析产妇HBV携带状态与妊娠结局的关系，资料缺失的病例予以剔除。

2 结 果

2．1 研究期间在本院分娩人数共为20 854例，其中有乙肝病毒学5项检查（即两对半）者18 482例（88．63%），无两对半检查者2372例，缺失率为11．37%。在18 482例中，HBV感染770例，总感染率为4．17%；在770例中有529例（68．70%）进行HBV DNA检查，HBV DNA≥5000拷贝／ml为阳性，共有189例（24．55%）HBV病毒复制阳性。

2．2 HBV感染组与HBV阴性组妊娠结局比较：结果见表1和表2。

表1提示HBV感染组剖宫产率（39．09%）低于HBV阴性组（43．04%），差异有统计学意义（P＝0．030），HBV感染组妊娠期特异性肝病发生率（1．95%）显著高于HBV阴性组（0．78%），差异有统计学意义（P＜0．030），而其他并发症两组间则无统计学差异。

表1 HBV感染组与HBV阴性组妊娠结局比较

表2 HBV感染组与HBV阴性组新生儿结局比较

表2提示HBV感染组与HBV阴性组间分娩孕周、新生儿出生后一分钟评分及出生体重比较，差异均无统计学意义（P均＞0．05）。

2．3 HBV DNA阳性组、HBV DNA阴性组以及HBV阴性组间产科并发症发生率比较，结果分别见表3、4。

表3 HBV DNA阳性组与HBV DNA阴性组妊娠结局比较

表3显示HBV DNA阳性妊娠期高血压疾病的发生率（7．41%）高于与HBV DNA阴性组的发生率（2．95%），差异有统计学意义（P＝0．022），提示HBV感染且病毒复制活跃与妊娠期高血压疾病的发生有关。

表4 HBV DNA阳性组与HBV阴性组妊娠结局比较

表4显示HBV DNA阳性组妊娠期糖尿病的发生率（15．87%）高于HBV阴性组（10．70%），差异有统计学意义（P＝0．031）；HBV DNA阳性组妊娠期高血压疾病的发生率（7．41%）也高于HBV阴性组（3．81%），差异有统计学意义（P＝0．022），提示HBV感染且病毒复制活跃与妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病相关。而HBV DNA阴性与HBV阴性组两组间比较与表1相同。

3 讨 论

Tse等［2］于2005年报道孕妇HBV感染者早产、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）和产前出血的发生率明显升高。近年来国内多中心研究妊娠期高血压疾病的总体发生率一般为4．17%～5．21%［3］，唐宏［4］报道HBV感染组妊娠期高血压疾病发生率（14．96%）明显高于HBV阴性组（9．40%），白晓霞［5］报道HBV感染组妊娠高血压疾病发生率（8．62%）明显高于HBV阴性组（5．63%），秦秀荣［6］报道慢性乙型肝炎组、HBV感染组和阴性组其妊娠高血压疾病的发生率分别为26．67%，10．56%与3．20%，但这些研究均缺乏HBV复制与否（即HBV DNA拷贝数）与妊娠并发症的研究。本研究虽然未发现母亲HBV感染组与HBV阴性组间妊娠期高血压疾病发生率有明显差异，然而，进一步分析时证实HBV DNA阳性组其妊娠期高血压疾病的发生率（7．41%）显著高于HBV DNA阴性组（2．95%），也高于HBV阴性组（3．81%），而HBV DNA阴性组妊娠期高血压疾病的发生率（2．95%）则与HBV阴性组（3．81%）近似，据此提示HBV DNA复制活跃可能与妊娠期高血压疾病的发生相关。目前普遍认为，醛固酮增加与高血压相关，而肝脏又是醛固酮灭活的场所［7］。当肝脏被HBV感染且HBV复制活跃时肝脏受损，对醛固酮灭活能力下降，可能诱发妊娠期高血压疾病的发生［8］，但HBV感染与发生妊娠期高血压疾病的内在机制需深入探讨。

白晓霞［5］报道孕妇HBV感染组GDM发生率（9．43%）明显高于HBV阴性组（3．49%）。香港Lao［9］报道孕妇HBV感染组GDM发生率（32．2%）明显高于HBV阴性组（11．0%），且HBV感染组餐后2小时血糖值（7．6±1．7）mmol／L显著高于HBV阴性组（6．8±1．5）mmol／L。本研究HBV感染组与阴性组间GDM发生率近似，但却发现HBV DNA阳性组GDM发生率（15．87%）明显高于HBV阴性组（10．70%），也高于HBV DNA阴性组GDM的发生率（10．62%）。本研究采用的GDM诊断标准与Lao［9］一致，两地孕妇总体GDM发生率也近似［10］，研究结果总体趋势一致，故具有可比性。国外研究已证实慢性丙型肝炎病毒感染引起的肝损伤可诱导2型糖尿病的发生［11］。Lao［12］证实血清铁蛋白水平与GDM的发生相关，之后Lao［13］又发现HBV感染的孕妇血清铁蛋白浓度较阴性孕妇高，而HBV感染的孕妇GDM发生率明显升高，因此作者认为可能原因为孕妇HBV感染引起血清铁蛋白呈炎症反应性升高，致GDM发生率升高。另有研究也证实慢性HBV感染者肝组织坏死引起肝细胞释放导致血清铁和铁蛋白增加［14］。本研究未检测血清铁蛋白，虽不能分析铁蛋白在HBV感染与GDM的发生之间究竟发挥什么作用，但已知HBV DNA水平与肝损害十分密切，据此推测HBV DNA复制活跃时加重了肝细胞的损伤，继而可能在某些因子的介导下诱导GDM的发生。

白晓霞［1］报道孕妇HBV感染组肝内胆汁淤积症发生率（12．07%）显著高于HBV阴性组（5．86%），吴昊钰［15］也报道类似结果。尽管ICP发生率存在地域的差异，我国ICP高发区主要集中在长江流域地区如四川、重庆、浙江、湖南等地，而云南发生率明显低，但本研究同样证实HBV感染组妊娠期特异性肝病包括ICP的发生率（1．98%）高于HBV阴性组（0．78%）。Tse等［2］认为妊娠期特异性肝病可能与肝脏HBV感染导致的慢性炎症状态和妊娠期雌激素增加相关。鉴于妊娠期高水平的雌激素最终也在肝脏代谢，当肝脏感染病毒后，雌激素在肝内灭活减少，而妊娠晚期雌激素合成达到高峰期，雌激素受体表达增强使脂质过氧化作用增强，从而造成肝细胞损害［16］。其他学者也认为妊娠期由于体内许多内源性激素分泌的增加，肝脏负担加重，在HBV感染的基础上易致病毒复制，肝脏功能减退，胆汁排泄受影响，易出现胆汁淤积，加重了肝功能受损的程度［17］。

目前仅有国外一篇有关孕妇HBV感染与甲状腺疾病无相关性的报道［1］。但本研究母亲HBV感染组妊娠合并甲状腺异常发生率（1．69%）低于HBV阴性组（3．07%），有必要扩大样本量并进一步分层研究。本研究胎膜早破发生率在HBV感染组与阴性组间无统计学差异，与白晓霞［5］报道相似。

关于母亲HBV感染是否会影响分娩方式和选择性剖宫产能否降低HBV的垂直传播有争议。本研究显示HBV感染未致剖宫产率增高，Jin等［18］对近年来公开发表的文献中4个随机试验的789人进行Meta分析后认为选择性剖宫产能降低HBV母婴传播率，而王慧华等［19］对696篇相关文献Mate分析后认为接受主动和联合免疫的婴儿，分娩方式与婴儿HBV的感染率无关，且Song［20］在分析新生儿免疫接种失败的高危因素时发现阴道分娩和选择性剖宫产并未影响HBV母婴传播率，因此试图通过剖宫产来降低HBV的传播缺乏充足的证据。有研究报道认为HBV复制活跃肝功能损害致凝血因子的减少而增加产后出血发生［21］，本研究未能证实此观点，且HBV携带致凝血功能异常者少见，而且产后估计出血量受诸多因素影响，我们认为尚缺乏HBV感染增加产后出血几率的证据。

杨虹［22］报道妊娠合并HBV感染可引起胎盘绒毛膜血管病，致使胎盘功能下降，临床表现为胎儿窘迫，进而导致HBV母婴传播阻断失败。国内其他研究报道HBV感染增加宫内窘迫、早产、窒息、低体重儿几率［23，24］。本研究则显示HBV感染组的早产和新生儿窒息发生率与阴性组无差异，且两组平均出生体重也无明显差异，与Wong［1］的研究结果一致。

4 结 论

①孕妇HBV感染且DNA复制活跃时肝细胞损伤加重，可能与妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病以及妊娠期特异性肝病的发生增加相关；②孕妇HBV感染与新生儿近期主要不良结局无关。

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ObjectiveThis study aimed to explore the relationship between maternal HBV infectious status and pregnancy outcomes in Kunming pregnant women over the past 10 years．MethodA retrospective cohort study was conducted on 20 854 consecutive pregnant women who delivered in the 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University from June 2002 to April 2011．HBV infectious status and pregnant outcomes were analyzed among these pregnant women．ResultsOf the 18 482 pregnant women who had the results of hepatitis B serological determination during the study period，a total of 770（4．17%）women had HBV infection．Among 770 women，529（68．70%）completed HBV DNA quantitation and 189（25．55%）were positive．The HBV infection and HBV DNA positive cohort had a significantly higher incidence of GDM compared with the HBs Ag negative cohort（15．87%vs 10．70%，P＜0．05），and pregnancy induced hypertension had significantly higher incidence for the women of HBV infection and HBV DNA positive cohort when compared with the HBV infection and HBV DNA negative cohort（7．41%vs 2．95%，P＜0．05）and the HBs Ag negative cohort（7．41%vs 3．81%，P＜0．05）．In addition，the HBV infection cohort had higher incidence of ICP and AFLP compared with the HBs Ag negative cohort（1．95% vs 0．78%，P＜0．05）．Gestational age at delivery，neonatal birth weight，incidence of neonatal asphyxia and postpartum hemorrhage had no significant difference between the HBV infection cohort and the HBs Ag negative cohort．ConclusionsMaternal HBV infectious status is associated with the prevalence ofGDM，pregnancy induced hypertention，ICP and AFLP．

HBV infection；pregnancy outcomes

R714．251

A

2014-12-03）

编辑：邹刚

10．13470／j．cnki．cjpd．2015．01．008

云南省科学技术厅社会发展科技计划（社会事业发展专项）（2009CA006）

*通讯作者：马润玫，E-mail：marunmeikmmc＠163．com