68Ga标记的SSR靶向多肽PET/CT显像的研究进展及其在神经内分泌肿瘤中的初步应用

沈国华 周惠君 邓候富 贾志云

68Ga标记的SSR靶向多肽PET/CT显像的研究进展及其在神经内分泌肿瘤中的初步应用

沈国华 周惠君 邓候富 贾志云

近年来，68Ga标记的多肽PET/CT显像为神经内分泌肿瘤（NET）的诊断提供了新的方法和视角。68Ge/68Ga发生器已经商业化，容易获得，并且68Ga标记过程简单方便，显像剂稳定性好。在此基础上，越来越多的研究比较了68Ga标记的多肽PET/CT与传统的形态学显像方法（CT、MRI）及生长抑素受体扫描对NET病灶的诊断效能，发现68Ga标记的多肽PET/CT远远优于后者。此外，68Ga标记的多肽PET/CT显像还能为患者治疗方案的选择、辐射剂量的调整甚至预后效果的评估提供多种重要信息，其有望成为NET患者肿瘤显像的临床首选。笔者就近年来68Ga标记的多肽PET/CT显像在临床上的初步应用研究作一综述。

正电子发射断层显像术；体层摄影术，X线计算机；神经内分泌肿瘤；68Ga-DOTA-TOC；68Ga-DOTA-TATE；68Ga-DOTA-NOC

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）是一类来源于神经内分泌系统的肿瘤，占所有恶性肿瘤的1%～2%。美国国家癌症研究所最新流行病学数据显示，NET发病率呈上升趋势，每年发病率约为5/105[1]。不同部位NET的发病率各不相同，其中消化系统（包括胃、肠和胰腺）是最常见的发病部位，其次是支气管-肺系统，其他一些低发病率的组织器官有皮肤、肾上腺、甲状腺等[2]。由于NET发病部位的不固定以及病灶体积通常较小，传统的影像学手段如CT、MRI、超声等在NET的诊断鉴别方面有一定的局限性。NET细胞表面通常高表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSR），而一些生长抑素类似物（如多肽）可以与SSR紧密结合，基于这一原理，应用不同种类放射性核素标记生长抑素类似物，通过SPECT和PET获取受体的代谢改变信息，进而实现靶向显像或治疗的目的。近些年，关于68Ga标记多肽（DOTATOC、DOTA-TATE和DOTA-NOC等）［DOTA为1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid）；TOC为1-苯丙氨酸-3-酪氨酸-奥曲肽（[D-Phe1,Tyr3]-octreotide）；TATE为右旋-1-苯丙氨酸-3-酪氨酸-奥曲肽（D-Phe1-Tyr3-octreotade）；NOC为1-萘丙氨酸-奥曲肽（1-NaI3-octreotide）］的PET/CT显像研究层出不穷，且取得了很好的临床效果，本文对68Ga标记的多肽PET/CT显像在NET中的应用研究进行简单总结，并展望其临床应用的前景。

1 生长抑素、生长抑素类似物及SSR

生长抑素是一个具有14个氨基酸的含二硫键的环多肽，其主要分布于下丘脑、胃肠道及胰腺部位。生长抑素在中枢神经系统中扮演着神经递质的角色，具有重要作用，如它可以抑制胰岛素、胰高血糖素等的分泌。SSR是细胞膜上的一种糖蛋白，人的SSR有5种亚型，按发现的先后顺序依次命名为SSR1～5（SSR2还包括SSR2A和SSR2B两种亚型）。所有亚型均为G蛋白偶联受体，其中SSR1与SSR4基因序列较为接近，SSR2、SSR3和SSR5基因序列较为接近。SSR主要分布在胃肠道、内分泌系统、甲状腺、中枢神经系统等部位。研究显示，NET细胞表面高度表达SSR，而生长抑素与SSR高亲和性、高特异性的结合正是68Ga标记的多肽PET/CT显像用于NET诊断的重要原理[3]。

天然的生长抑素在人体内很不稳定，且生物半衰期很短，大大降低了其应用的潜力。科学家们通过对生长抑素分子进行改造，改变分子中的非必需氨基酸，即对非活性中心部位进行修改或修饰，而保留原始分子的生物活性部位。目前应用最广的3种多肽是DOTA-TOC，DOTA-TATE和DOTA-NOC，它们都是在奥曲肽的基础上通过改变或添加分子基团获得的奥曲肽类似物[4]。其中DOTA是一种双功能螯合剂，其一端的氨基与68Ga金属放射性核素螯合，另一端的羧基与多肽的氨基连接，形成金属放射性核素标记的多肽显像剂：68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTA-NOC。3种多肽都可与SSR2和SSR5结合，但只有68Ga-DOTA-NOC还能与SSR3结合。3种多肽与SSR的亲和力大小比较详见表1。

表13 种生长抑素类似物（多肽）与人5种亚型SSR的亲和力（IC50）Table1 Affinityprofiles（IC50）forthe5humansomatostatin receptorsubtypes of three SS analogs

2 68Ge/68 Ga发生器及68 Ga多肽的合成

从技术角度来讲，68Ga标记多肽的合成相当简单。68Ga可以从商业化的68Ge/68Ga发生器中获得，而不需要安装使用回旋加速器。表2[5]列出了几种市场上用于临床的商业化68Ge/68Ga发生器。

表2 用于临床的几种商业化的68Ge/68Ga发生器种类及特点Table 2 Types and characteristics of commercial68Ge/68Ga generators used for clinical applications

母核68Ge的半衰期为271 d，发生器可以使用9～12个月。68Ga的半衰期为68 min，主要发射正电子（约为89%），还发射少量几乎可以忽略的γ射线（3.2%，约1077 keV）。标记过程是通过微量色谱法纯化68Ga洗脱液后，在15 min内即可完成标记，且标记率大于95%。标记过程中一些常用的方法见表3[6]。

表3 标记过程中一些常用方法及其特点Table 3Characteristics and challenges of methods for peptide labeling

3 68Ga标记的3 种多肽在NET中的应用

3.168Ga-DOTA-TOC在NET中的应用

68Ga-DOTA-TOC是68Ga-DOTA多肽类似物中第一个用于NET显像的显像剂，其能够与SSR2和SSR5特异性地结合，并且具有很高的肿瘤/非肿瘤对比度以及诊断的灵敏度[7-9]。Gabriel等[10]通过对84例NET患者分别进行68Ga-DOTA-TOC PET/CT、CT及SSR扫描，结果显示68Ga-DOTATOC PET/CT的灵敏度（97%）远远高于CT（61%）和SSR扫描（52%），尤其是在小的淋巴结病灶或骨病灶诊断方面更具优势。另一研究显示，68Ga-DOTATOC PET/CT对于腹部NET的诊断灵敏度为89.3%～92.0%，特异度为99.1%～99.2%；使用对比剂增强PET/CT后，灵敏度为92.3%～99.2%，特异度为99.4%～99.5%[11]。对于NET患者，在多肽核素治疗前，可以行68Ga-DOTA-TOC PET/CT显像，通过SUV来预测肿瘤病灶对于多肽核素的吸收剂量，有助于治疗方案的选择[12]。此外，对于接受多肽核素治疗（90Y和177Lu标记物）的NET患者，其正常组织器官如甲状腺、脾、肾等的SUVmax在治疗前后没有明显变化，这些组织器官对于68Ga-DOTA-TOC的吸收剂量没有受到多肽核素治疗的影响，而只有肝转移的NET患者，其正常组织对于68Ga-DOTA-TOC的吸收剂量在治疗前后有明显差异[8,13]。

3.268Ga-DOTA-NOC在NET中的应用

68Ga-DOTA-NOC在欧洲很多医院被广泛使用，它不仅能与SSR2和SSR5结合，还能与SSR3结合。与68Ga-DOTA-TOC类似，68Ga-DOTA-NOC也对NET病灶的诊断有很高的诊断效能。除了对小的淋巴结病灶和骨病灶有较好的诊断效能外，68Ga-DOTA-NOC对不常见解剖部位的NET原发或转移病灶也有很好的诊断效能。相关研究报道了不常见的NET病灶部位有：子宫、前列腺、卵巢、肾、乳腺、心肌和甲状旁腺等[14-15]。一个有1239例患者的大样本单中心研究结果显示，68Ga-DOTA-NOC诊断NET总的灵敏度为92%，特异度为98%，阳性病灶的平均SUVmax为22.8±18.6（2.2～150.0）。其中，值得注意的是对于NET转移病灶的原发灶的探测率达到77.1%，具有很高的临床应用价值，其他临床应用情况详见表4[16]。

表4 68Ga-DOTA-NOC PET/CT在1239例确诊或可疑NET患者中的应用Table 4 The application of68Ga-DOTA-NOC PET/CT in 1239 patients with proven or suspected NET

目前，68Ga-DOTA-NOC是唯一用于PET/CT相关参数预测患者预后研究的多肽显像剂。相关研究证实，高分化程度的NET生长缓慢，细胞表面SSR表达量升高，摄取68Ga-DOTA-NOC增多，生长抑素类似物对病灶治疗效果较好，患者预后较好[16]。

3.368Ga-DOTA-TATE在NET中的应用

与68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC相比，68Ga-DOTA-TATE与SSR2的亲和力最高。和这两种多肽类似，68Ga-DOTA-TATEPET/CT在NET病灶诊断方面也优于SSR扫描。Haug等[17]研究发现，68Ga-DOTA-TATE PET/CT对可疑NET患者的诊断准确率为87%，灵敏度为81%，特异度为90%。另一个研究比较了68Ga-DOTA-TATE PET/CT和111In-奥曲肽显像对NET病灶的诊断效能以及对治疗决策的影响，与111In-奥曲肽相比，68Ga-DOTA-TATE PET/ CT为83%的患者提供了更多的诊断信息，对47%的患者的治疗决策产生高度影响（PET可以指导治疗方法的选择，如手术、放疗或化疗等），对10%的患者产生中度影响（为治疗方法的选择提供一些信息，仍需结合其他影像结果），对41%患者产生低度影响（对治疗方法的选择影响不大），结果证实68Ga-DOTA-TATE PET/CT可以完全取代传统的111In-奥曲肽显像[18]。2013年，Demirci等[19]通过比较68Ga-DOTA-TATE与68Ga-DOTA-LAN（lanreotide）的显像效果证实，68Ga-DOTA-TATE的图像质量、病灶摄取以及诊断效能均优于68Ga-DOTA-LAN，其有望用于临床的NET常规显像。

从临床应用角度来说，这3种多肽PET/CT对于NET的诊断效能相似，没有太大的区别。Kabasakal等[20]系统地研究了同一样本的68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT显像，发现两种显像剂的图像质量和体内分布相同，诊断的灵敏度和特异度也相近，只是病灶对于68Ga-DOTA-TATE的摄取稍稍高于68Ga-DOTA-NOC。对于接受核素（177Lu-DOTATATE）治疗的患者，68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTATATE在患者的分期以及治疗方案选择方面的效能相同，只是在正常器官的分布和血液中的清除时间略有不同。使用相同剂量的两种显像剂（100 MBq），最高吸收剂量的器官均是脾和膀胱壁，其次是肾、肾上腺和肝脏，而肝脏和膀胱壁对68Ga-DOTATATE的摄取要略高于68Ga-DOTA-TOC（P＜0.05），但是两种显像剂的有效剂量相同（均为2.1 mSv），从生物分布和辐射剂量方面来看，3种多肽没有太大区别[21－23]。68Ga-DOTA-TATE对SSR的亲和力远大于另外两种多肽，很有可能成为临床推广应用的显像剂，但仍需大样本的前瞻性研究来证实。

4 结语

过去的十年，SSR显像结合CT是NET显像的标准手段。但是，随着68Ga标记的多肽PET/CT显像技术的日愈成熟及诊断方法的日趋完善，其对NET的诊断效能（灵敏度为93%，特异度为96%）已远远高于传统显像方法，并且与传统标准手段相比，68Ga标记的多肽显像剂生产更加简单、快捷，辐射剂量更低，经济花费更少，更为重要的是对治疗手段的选择及治疗效果的评估有更多的指导意义[1,24]。我们相信，不远的将来68Ga标记的多肽PET/ CT会广泛应用于临床，并成为NET诊断首选的显像方法。

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Advances of68Ga-labelled SSR-targeted peptides（DOTA-TOC,-TATE,-NOC）PET/CT imaging anditspreliminaryapplicationinneuroendocrinetumors

ShenGuohua,ZhouHuijun,DengHoufu,Jia Zhiyun.DepartmentofUnclearMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China Corresponding author：Jia Zhiyun,Email:shengh1990@126.com

In recent years,68Ga-labelled peptides PET/CT has provided a new approach and perspective for the diagnosis of neuroendocrine tumors（NET）.68Ge/68Ga generator has been commercialized,with68Ga obtained easily.The labeling process is easy,and the68Ga-labelled peptides are stable. There are an increasing number of reports about the much better diagnostic performance of68Ga-labelled peptides PET/CT for the detection of NET lesions as compared to traditional morphological imaging procedures（CT,MRI）and somatostatin receptor scintigraphy.In addition,it can offer important clinical information in selecting treatment plan,adjusting the radiation dose and assessing the prognosis.68Ga-labelled peptides PET/CT is expected to be the standard method and first choice for imaging NET.An overview about the introduction and application of68Ga-labelled peptides PET/CT in clinical practice is presented.

Positron-emission tomography;Tomography X-ray computed;Neuroendocrine Tumors；68Ga-DOTA-TOC；68Ga-DOTA-TATE；68Ga-DOTA-NOC

2014-10-28）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.016

国家自然科学基金（81171456；81271532/H1801）

610041成都，四川大学华西医院核医学科

贾志云（Email：shengh1990@126.com）