人γ—分泌酶的原子分辨率三维结构被揭示

远志

[本刊讯]清华大学生命科学学院施一公研究组报道了分辨率高达0.34纳米的人体γ-分泌酶的电镜结构，并基于结构分析研究了γ-分泌酶致病突变体的功能，为理解γ-分泌酶工作机制及阿尔茨海默症（AD）发病机理提供了重要基础。相关论文2015年8月18日在线发表于Nature杂志。

AD是一类神经退行性疾病，又称老年痴呆症，是当今最严重的老年神经退行性疾病之一。临床表现为患者脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。65岁以上人群中发病率高达10%，85岁以上人群中发病率30%-50%。我国目前患者数高达500万，占世界患者总数的四分之一，且由于预防治疗手段不足，缺乏特效药物，该病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势。

但是，AD的发病机理尚未揭示。目前已知β-淀粉样沉淀是该病标志性症状之一，β-淀粉样沉淀是淀粉样前体（APP）蛋白经一系列蛋白酶切割产生的短肽聚集而成。切割过程中最关键的蛋白酶是γ-分泌酶，它由四个跨膜蛋白亚基组成：Presenilin（PS1）、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。PS1正是行使酶切功能的关键活性亚基，编码PS1的基因中有200多个突变与AD相关，这些突变可能导致PSl功能异常而引发AD。因此，γ-分泌酶在AD发病中扮演着重要角色，很多药物的研发直接以γ-分泌酶作为靶点，希望通过调节其活性来治病。但其三维结构信息的缺失和突变致病机理的不明，药物研发受到很大限制，获取其三维结构至关重要。

该工作在获得纯度好、性质均一的蛋白样品的基础上，通过收集更多数据、大量计算和升级的分类方法，计算构建出0.34纳米原子分辨率的γ-分泌酶三维结构，观察到绝大部分氨基酸的侧链和胞外区部分糖基化修饰和结合的脂类分子。并在高分辨结构的基础上，对PS1上的致病性突变体进行了研究，发现这些突变主要集中在两个较为集中的区域内。通过对其中一些突变体进行生化性质的研究，发现这些突变会影响γ-分泌酶对底物APP的酶切活性，且影响有所不同，对已有的AD发病机理提出了一些新探讨。

该成果首次展示了，γ-分泌酶的原子分辨率结构，并在结构信息基础上分析γ-分泌酶中催化亚基PS1上致病性的突变，研究了突变体的生化活性，对更进一步了解，γ-分泌酶切割底物的机制及AD的发病机理具有极为重大的意义，为开发潜在治疗AD的高效药物提供了重要的分子基础。