声脉冲辐射力成像评价肝纤维化和肝硬化的临床价值

庄 园丁 红△朱宇莉陈世耀吴盛迪罗剑钧徐 晨王文平

（1复旦大学附属中山医院超声科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

声脉冲辐射力成像评价肝纤维化和肝硬化的临床价值

庄 园1丁 红1△朱宇莉1陈世耀2吴盛迪2罗剑钧3徐 晨4王文平1

（1复旦大学附属中山医院超声科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

目的探讨声脉冲辐射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技术在无创评估慢性肝病患者肝纤维化及肝硬化严重程度的临床应用价值。方法采用ARFI技术检测159例患者的肝脏弹性参数（Vs），以肝纤维化病理分期为金标准进行分组，其中69例肝硬化患者根据Child-Pugh评分进一步分为代偿期或失代偿期肝硬化组。比较肝弹性参数与肝纤维化程度和肝静脉压力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）的相关性。结果ARFI所测各组肝Vs分别为：S0期（1.06±0.13）m/s、S1期（1.16±0.07）m/s、S2期（1.30 ±0.18）m/s、S3期（1.52±0.26）m/s和肝硬化组（1.88±0.41）m/s［代偿组（1.87±0.13）m/s、失代偿组（2.12±0.41）m/s］。除S0与S1期外，其余各组间弹性参数差异均有统计学意义（P＜0.05）。ARFI诊断不同分期的受试者工作特征曲线下面积分别为0.952（S≥S2）、0.942（S≥S3）、0.914（肝硬化）和0.740（失代偿期肝硬化）；对应的肝Vs最优值分别为1.26、1.37、1.50和1.84 m/s，相应的敏感度分别为85.2%、88.9%、80.0% 和72.0%，特异度分别为99.7%、86.2%、87.8%和70.5%。对肝失代偿期患者，肝Vs与HVPG相关系数为0.748，以2.03 m/s为截点值判断临床严重门脉高压（HVPG≥16 mm Hg）的曲线下面积为0.964，敏感度和特异度分别为93.3%和99.3%。结论ARFI技术不仅可间接评估慢性肝病患者的肝纤维化程度，并可进一步评估肝硬化严重程度，为临床提供重要的治疗和预后指导信息。

肝纤维化； 肝硬化； 声脉冲辐射力成像； 门脉高压； 肝静脉压力梯度

肝纤维化是许多慢性肝病的一个共同病理基础，及时发现可减轻或者逆转纤维化，但若病因持续存在，可进展为失代偿期肝硬化甚至肝癌。因此，对肝纤维化的早期定量分析及对肝硬化的严重程度评估具有重要的临床意义。目前，作为肝纤维化分期金标准的肝组织活检存在取样及观察者误差等不足，且其为有创性检查，也不宜作为随访肝纤维化进展的首选。声脉冲辐射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技术是近年来发展的无创评估肝组织硬度的超声新技术，其可重复性强、操作简单且准确率高。本研究旨在探索ARFI技术在评价慢性肝病患者肝纤维化及肝硬化严重程度方面的临床价值与应用前景。

资料和方法

研究对象选取2011年2月至2015年4月在复旦大学附属中山医院就医的159例患者，包括经超声引导下肝穿刺活检的慢性肝病患者96例和行肝部分切除术的肝肿瘤患者63例。其中男性99例，女性60例，年龄为24～69岁，平均（43.1± 11.2）岁；并除外有肝恶性肿瘤、门脉栓子等。所有患者在穿刺或手术前1周内接受肝实质的超声弹性检测。肝纤维化病理分期依据2000年病毒性肝炎防治方案标准：S0期，无纤维化期汇管区纤维化扩大；S1期，局限窦周及小叶内纤维化；S2期，汇管区周围纤维化纤维隔形成，小叶结构保留；S3期，纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4期，早期肝硬化。根据肝组织病理结果将患者分为肝纤维化组（S0～S3期，90例）和肝硬化组（S4期，69例）；根据Child-Pugh分级将肝硬化组分为代偿组（Child A级，40例）和失代偿组（Child B、C级，29例）。

仪器和方法用西门子Acuson S2000彩色超声仪进行肝脏ARFI检查，探头为4C1凸阵探头，频率为1.5～4.0 MHz。ARFI检测均由同一超声医师操作，患者取仰卧位或左侧卧位，探头置于肝右前叶，将取样框垂直置于距探头表面4～5 cm的肝实质感兴趣区，并避开可见管道（图1）。检测时嘱受检者暂停呼吸，维持探头与扫查部位的垂直和固定，每例患者测量10次，所测剪切波速度（Vs）即本文所述肝弹性参数，单位为m/s。

肝穿刺活检在超声引导下采用自动活检枪（18 G）经皮行肝穿刺，肝组织置于10%甲醛溶液中固定，石蜡切片，常规HE染色及网状纤维染色，光学显微镜观察。

在ARFI检查后1天内，由介入科医师对肝功能Child-Pugh B、C级的失代偿期患者行肝静脉压力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）测定。患者取仰卧位，取右侧颈静脉做穿刺点，常规消毒铺巾，2%利多卡因局部麻醉。采用微穿刺系统穿刺成功后，交换入7F导管鞘，4F Cobra导管与导丝协助进入下腔静脉后，插管至肝右静脉，造影证实肝右静脉回流通畅，交换入Stiff导丝，引入直径10 mm球囊，随后连接自动测压仪，读取压力图波形稳定后的数据，即肝静脉游离压，之后膨胀导管顶端的球囊完全堵塞肝静脉，再次造影，证实肝静脉堵塞完全，重新校准测压仪，读取压力波形稳定后的数据，即肝静脉楔压。计算肝静脉楔压与肝静脉游离压的差值，即HVPG。

图1 ARFI技术检测肝硬化患者肝弹性参数示意图Fig 1 Measurement of liver elastic parameter with ARFI technique

统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行分析与检验。计量资料以±s表示，多组间比较根据数据是否符合正态分布及方差齐性来选择采用参数或非参数检验分析，采用最小显著差值法（least significant difference，LSD）行各组均数多重比较，应用受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线对各期纤维化进行分析。采用Pearson相关性分析探讨肝弹性参数与HVPG之间的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义，P ＜0.01为差异有显著统计学意义。

结 果

不同肝纤维化分期及肝硬化患者肝弹性参数159例患者病理分期结果示：S0期18例、S1期15例、S2期32例、S3期25例和肝硬化69例。通过ARFI技术测定的不同分组肝Vs、95%CI及分布情况见表1，可见随着肝纤维化程度的不断进展，肝弹性参数不断增加。采用LSD法对各组肝Vs进行多重比较，发现除肝纤维化S0期与S1期之间差异无统计学意义外，其余各组Vs之间的差异均有显著统计学意义（P＜0.01）。

表1 不同肝纤维化组及肝硬化组肝弹性参数值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

表1 不同肝纤维化组及肝硬化组肝弹性参数值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

ARFI技术诊断各期肝纤维化及肝硬化的ROC曲线分析对不同肝纤维化及肝硬化组弹性参数进行ROC曲线下分析（图2），结果显示：ARFI技术诊断S≥S2的ROC曲线下面积（area under the receiver operator characteristic curve，AUROC）为0.952，最优值为1.26 m/s，敏感度和特异度分别为85.2%及99.7%；诊断S≥S3的AUROC为0.942，最优值为1.37 m/s，敏感度和特异度分别为88.9%及86.2%；诊断肝硬化的AUROC为0.914，最优值为1.50 m/s，敏感度和特异度分别为80.0% 及87.8%。

肝弹性参数与失代偿期肝硬化HVPG相关性比较肝硬化代偿组和失代偿组间的肝Vs值分别为（1.87±0.13）m/s和（2.12±0.41）m/s，两组差异有统计学意义（P＜0.01）。采用AUROC法对2组患者进行分析示：以弹性参数1.84 m/s为截点值判断临床失代偿期肝硬化的AUROC为0.740，敏感度和特异度分别为72.0%及70.5%（图2）。

失代偿患者的肝Vs与HVPG的Pearson分析示两者之间呈高度正相关关系（r=0.748，P＜0.01），即随着门脉压力的升高，肝Vs呈现不断增加的趋势，以弹性参数2.03 m/s为截点值判断肝失代偿患者严重门脉高压（HVPG≥16 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa，下同）的AUROC为0.962，敏感度和特异度分别为93.3%及99.3%（图3）。

图2 ARFI技术诊断S≥S2、S≥S3、肝硬化及失代偿期肝硬化的ROC曲线Fig 2 ROC curve of diagnosing fibrostic stage of S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis by ARFI technique

图3 以弹性参数2.03 m/s为截点值判断肝失代偿患者严重门脉高压的ROC曲线Fig 3 ROC curve of evaluating clinical severe portal hypertension of decompensated cirrhotic patients with cut-off value of 2.03 m/s

讨 论

慢性肝病严重威胁人类健康，由于其潜在危害性和及时干预的可逆性，准确诊断慢性肝病肝纤维化的分期对指导临床合理用药及监测疗效具有重要意义。若病因持续存在，肝纤维化可进展为失代偿期肝硬化甚至肝癌，严重威胁患者生命。而金标准肝组织穿刺活检为有创检查，不宜于慢性肝病患者的长期随访，为了弥补肝组织活检的不足，临床亟需关于肝纤维化诊断的影像学及血清学无创评估手段。

ARFI技术是2009年面世并逐渐发展的新一代超声弹性成像技术，通过实时超声向需要探测组织硬度的感兴趣区发射推进脉冲，可使局部产生形变并产生横向剪切波，特定的电子系统采集组织内剪切波信号并演算出剪切波速度值（Vs），进而进行组织弹性模量估计。目前应用ARFI技术评估肝纤维化程度的国内外报道很多［1-5］，丁红等［5］发现ARFI技术可用来无创反映肝组织的弹性硬度，间接评估肝纤维化。Nierhoff等［1］的荟萃分析结果显示ARFI弹性与肝纤维化分期显著相关，诊断F≥2、F≥3及F=4的截点值分别1.35、1.61及1.87 m/s，这与本研究结果趋势相一致，即随着肝纤维化程度的加重，肝脏Vs逐渐增高，表明ARFI技术可应用于慢性肝病肝纤维程度的评估，且其重复性及准确率相对较高，是无创评价肝纤维化的重要影像学手段。

但当肝纤维化逐渐进展甚至到达失代偿肝硬化时，无法通过病理分期进行准确评估，而临床主要依靠Child-Pugh分级进行肝硬化严重程度评估，本研究根据肝组织活检及Child-Pugh分级结果对肝硬化患者进一步分组，结果示肝硬化代偿组及失代偿组之间肝Vs差异有明显统计学意义，而以1.84 m/ s为临界值判断失代偿期肝硬化具有一定价值，可为临床评估肝硬化程度及治疗方案的选择提供相关指导。除此之外，门脉高压是肝失代偿期的主要表现之一，HVPG是目前临床上评判患者门脉压力的金标准，可为患者上消化道出血的预防、治疗方案的选择及预后的判断提供指导，HVPG≥16 mm Hg与出血不易控制相关，HVPG＞20 mm Hg提示患者宜接受经颈静脉肝内门体分流术治疗，而治疗的目标是使门脉压力下降到12 mm Hg以下［6］。但该方法为有创操作，也不适宜于需长期随访的患者。有报道称肝脏弹性测定与门脉压力有较高的相关性，随着门脉压力的升高，肝脏弹性也相应升高［7-9］，这与本研究所示肝弹性指数与HVPG具有高度相关性（r=0.748，P＜0.01）相一致，且以2.03 m/s为截点值评价临床严重门脉高压具有较高的准确性、灵敏度和特异度，这说明ARFI所测肝弹性参数可比较好的反映失代偿期肝硬化患者门脉高压情况，间接反应肝硬化严重程度，作为有创HVPG测定的重要补充性手段，具有不可忽视的临床价值，有待大样本多中心的临床研究证实。但ARFI技术也具有一些缺点：其主要对肝右叶进行弹性测定，且取样框较小，如若肝脏硬化程度不均匀，难以客观反映硬变程度；同时也受患者肥胖、肋间隙较窄、患者屏气不佳等因素的影响。

总之，本研究提示ARFI技术检测的肝实质弹性与纤维化程度呈正相关，可间接预测慢性肝病患者的肝硬变程度，为临床提供了一种简便的评估肝纤维化的影像学技术。更重要的是，ARFI可通过反映患者门脉高压严重程度而进一步对肝硬化进行评估。但鉴于HVPG测压价格昂贵，行HVPG的患者例数相对较少，这也是本研究的局限性。期待未来有更先进的设备及更多的前瞻性研究，来探讨无创评估肝纤维化及肝硬化严重程度的新手段，为临床提供更多指导信息。

［1］Nierhoff J，Chavez OA，Herrmann E，et al.The efficiency of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis：a meta-analysis［J］.Eur Radiol，2013，23 （11）：3040-3053.

［2］Friedrich-Rust M，Nierhoff J，Lupsor M，et al. Performance of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis：a pooled meta-analysis ［J］.J Viral Hepat，2012，19（2）：e212-e219.

［3］Bota S，Herkner H，Sporea I，et al.Meta-analysis：ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis［J］.Liver Int，2013，33（8）：1138-1147.

［4］Kircheis G，Sagir A，Vogt C，et al.Evaluation of acoustic radiation force impulse imaging for determination of liver stiffness using transient elastography as a reference［J］. World J Gastroenterol，2012，18（10）：1077-1084.

［5］丁红，沈文，李娜，等.声脉冲辐射力成像技术无创检测慢性肝纤维化的初步研究［J］.上海医学影像，2009，18 （2）：81-83.

［6］王吉耀.肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治［J］.实用肝脏病杂志，2013（03）：195-197.

［7］Robic MA，Procopet B，Metivier S，et al.Liver stiffness accurately predicts portal hypertension related complications in patients with chronic liver disease：a prospective study［J］.J Hepatol，2011，55（5）：1017-1024.

［8］Procopet B，Cristea VM，Robic MA，et al.Serum tests，liver stiffness and artificial neural networks for diagnosing cirrhosis and portal hypertension［J］.Dig Liver Dis，2015，47（5）：411-416.

［9］Kitson MT，Roberts SK，Colman JC，et al.Liver stiffness and the prediction of clinically significant portal hypertensionand portal hypertensive complications［J］. Scand J Gastroenterol，2015，50（4）：462-469.

Acoustic radiation force impulse elastography：evaluation of liver fibrosis and cirrhosis

ZHUANG Yuan1，DING Hong1△，ZHU Yu-li1，CHEN Shi-yao2，WU Sheng-di2，LUO Jian-jun3，XU Chen4，WANG Wen-ping1
（1Department of Ultrasound，2Department of Gastroenterology，3Department of Interventional Radiology，4Department of Pathology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China）

ObjectiveTo explore the value of non-invasive acoustic radiation force impulse（ARFI）technique in the assessment of chronic liver fibrosis and cirrhosis.MethodsOne hundred and fiftynine patients were enrolled and divided into five groups by pathological staging system in our research，in which 69 cirrhotic patients were further divided into compensated cirrhosis group and decompensated cirrhosis group according to the Child-Pugh grade standard.All the patients were examined withARFI technique to obtain the liver elastography parameter（Vs），which were compared to the severity of liver fibrosis and cirrhosis and hepatic vein pressure gradient（HVPG），respectively.ResultsThe average liver Vs were（1.06±0.13）m/s for fibrosis stage S0，（1.16±0.07）m/s for S1，（1.30±0.18）m/s for S2，（1.52±0.26）m/s for S3，and（1.88±0.41）m/s for cirrhosis［（1.87 ±0.13）m/s for compensated cirrhosis，（2.12±0.41）m/s for decompensated cirrhosis］.The comparison of Vs between all groups showed statistical difference（P＜0.05）expect for S0 and S1 group.The areas under the receiver operating characteristics curve（AUROC）for the diagnosis of fibrosis S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis were 0.952，0.942，0.914 and 0.740，respectively.The cut-off values obtained were 1.26 m/s，1.37 m/s，1.50 m/s，and 1.84 m/s，with the corresponding sensitivity of 85.2%，88.9%，87.8%，72.0%and specificity of 99.7%，86.2%，80.0%，70.5%.For decompensated cirrhotic patients，the correlation coefficient between hepatic elastography parameter and HVPG was 0.748.And the cut-off value of predicating clinical severe portal hypertension（HVPG≥16 mm Hg）was 2.03 m/s（AUROC 0.964），with the sensitivity and specificity of 93.3%and 99.3%.ConclusionsAs a non-invasive elastography technique for the evaluation of liver stiffness，ARFI could not only be used to analyze the stage of liver fibrosis in patients with chronic liver diseases，but also to assess the severity of cirrhosis，which offer valuable information for better therapeutic strategies and prognosis of chronic liver diseases.

liver fibrosis； cirrhosis； acoustic radiation force impulse； portal hypertension；hepatic vein pressure gradient

R 657.3+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.001

2015-03-26；编辑：王蔚）

上海市自然科学基金（14ZR1406800）

△Corresponding author E-mail：ding.hong@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai（14ZR1406800）.