血清CA125水平动态变化与上皮性卵巢癌新辅助化疗后肿瘤细胞减灭术效果及预后的关系

马宇毅 唐在婕 罗业琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

血清CA125水平动态变化与上皮性卵巢癌新辅助化疗后肿瘤细胞减灭术效果及预后的关系

马宇毅 唐在婕 罗业琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

目的探讨血清CA125水平动态变化与上皮性卵巢癌新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+化疗的疗效及预后的关系。方法选择接受新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+化疗的上皮性卵巢癌患者40例，采用化学发光免疫分析技术检测新辅助化疗每疗程化疗后3周、肿瘤细胞减灭术前及手术后7～14天患者血清CA125水平。分析治疗前血清CA125水平、CA125半衰期、新辅助化疗第1个疗程化疗后CA125下降率与疗效及预后的关系。结果新辅助化疗后77.5%患者的肿瘤细胞减灭率达到满意，中位总生存期为26个月，3年总生存率为25.7%；无进展生存期为18个月，3年无进展生存率为12.2%。CA125半衰期<15天组或CA125下降率≥70%组患者的中位总生存期和无进展生存期，均分别显著高于CA125半衰期≥15天组和CA125下降率<70%组(P<0.05)，术前CA125<110 U/ml组患者的无进展生存期显著长于术前CA125≥110 U/ml组患者。Cox比例风险模型分析显示细胞减灭术效果和CA125下降率是独立的预后因素。结论CA125半衰期、新辅助化疗第1个疗程后CA125下降率，对判断上皮性卵巢癌患者的疗效和预后具有参考价值。

上皮性卵巢癌；新辅助化疗；肿瘤细胞减灭术；CA125；疗效；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1597～1601)

卵巢癌是目前早期诊断率低而死亡率最高的妇科肿瘤，70%的患者确诊时已属临床晚期。肿瘤细胞减灭术加术后铂类为主的联合化疗是卵巢癌的标准治疗方案[1]。血清CA125水平已作为卵巢癌辅助诊断及监测复发的重要指标，但该参数与卵巢癌疗效及预后关系的研究不多。我们采用新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+化疗治疗上皮性卵巢癌患者40例，观察患者血清CA125动态变化包括术前CA125水平、CA125半衰期、新辅助化疗第1个疗程化疗后血清CA125下降率(简称CA125下降率)与该病疗效及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析梧州市红十字会医院妇产科2003年1月-2010年12月间接受新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+化疗的上皮性卵巢癌患者40例，平均年龄52.2(27～72)岁。在新辅助化疗前，其中2例剖腹探查取得组织行病理检查，32例B超介导下组织穿刺活检，6例腹腔积液细胞学检查。浆液性乳头状上皮癌26例，腺癌未分类7例，其他上皮类型7例。患者新辅助化疗前均满足以下条件：①有明确组织病理学或脱落细胞学诊断；②盆腔超声或CT 等检查明确肿瘤大小，并由两位以上专家判定直接手术困难、肿瘤细胞减灭术难以达到满意程度。判定直接手术困难的标准(满足以下二项以上条件)：①CA125异常增高；②大量胸、腹腔积液；③肿瘤浸润盆、腹腔脏器(如直肠、膀胱、乙状结肠等)；④腹膜后淋巴结明显肿大；⑤Ⅳ期肿瘤。

对本组患者实施肿瘤细胞减灭术时肿瘤分期情况：Ⅱ期2例、Ⅲ期36例、Ⅳ期2例(国际妇产科联盟手术-病理分期法，1988年)。经组织病理学检查证实均为上皮性卵巢癌。

1.2 治疗方法

1.2.1 新辅助化疗 患者接受不超过3个疗程的新辅助化疗，采用全身静脉化疗和动脉介入灌注。化疗方案为紫杉醇/多西紫杉醇+卡铂/顺铂(TC/TP)方案或环磷酰胺+表阿霉素+顺铂/卡铂(CAP)方案。每疗程化疗完成后2～3周，行妇检及复查盆腔超声或CT或MRI，与化疗前肿瘤大小对比以评估疗效，决定是否继续进行化疗。

1.2.2 肿瘤细胞减灭术 本组患者均接受肿瘤细胞减灭术。根据肿瘤的具体情况尽可能地将肿瘤及受累组织切除，手术范围包括全子宫及双附件切除术、大网膜切除术、阑尾切除术、以及盆腹腔的种植结节切除术、受累腹膜切除术、受累肠管切除及吻合/腹壁造瘘术。其中9例行盆腔淋巴结清扫术，1例右结肠切除术。本组患者中31例(77.5%)肿瘤细胞减灭术达到满意(残余肿瘤直径<1 cm)，其中4例无肉眼可见病灶残留。

1.2.3 术后化疗及随访 手术后对患者常规进行6～8个周期的化疗。术后首次化疗方案与新辅助化疗方案一致，其中6例化疗过程中疾病进展，更改化疗方案，采取二线化疗方案(拓扑替康、吉西他滨、VP-16、脂质体阿霉素等)。对患者进行随访，随访截止点为死亡日期、失访日期或2013年12月31日。

1.3 血清CA125水平的测定

1.3.1 血标本采集时间和CA125水平的测定方法 于治疗前、新辅助化疗每疗程后3周、肿瘤细胞减灭术前及手术后7～14天分别抽取患者外周静脉血，采用化学发光免疫技术定量测定血清CA125浓度。检测仪器为德国西门子公司生产的ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪，试剂盒为该公司原装试剂(灵敏度为2 U/ml，正常范围0～35 U/ml)。以CA125大于35 U/ml判定为阳性值。

1.3.2 CA125半衰期的计算 根据惯用半衰期计算公式[2]，T1/2=(t2-t1)/2log(c1/c2)，设c1为治疗前血清CA125值，c2为CA125首次降至正常的CA125值或如未降至正常则用3个月内最低值。t1、t2分别为相应的时间。

1.3.3 第1个疗程化疗后血清CA125下降率的计算[3]新辅助化疗第1个疗程化疗后血清CA125下降率D=(c1-c3)/c1×100%，设c1为新辅助化疗第1个疗程前血清CA125值，c3为新辅助化疗第1个疗程后3周血清CA125值。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0软件，数据描述采用中位值(四分位数范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验，用Kaplan-Meier法计算生存期、绘制生存曲线，各组生存率比较采用Log-rank检验。预后因素分析采用Cox比例风险回归模型，变量筛选方法选用最大似然比的向前引入法。采用双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

随访至2013年12月31日，中位随访时间为32个月。其中34例死亡、3例生存、3例失访。中位总生存期26个月，3年总生存率为25.7%；无进展生存期18个月，3年无进展生存率为12.2%。将上述3例生存患者随访至2014年12月31日，其中1例死亡、2例存活。

2.2 血清CA125水平与患者生存的关系

本组患者手术前血清CA125水平的第25、50、75百分位数分别为43.9 U/ml、113.9 U/ml和363.4 U/ml；CA125半衰期的第25、50、75百分位数分别为12.5天、15.6天和23.9天；新辅助化疗第1个疗程后CA125下降率的第25、50、75百分位数分别为49.5%、65.7%和72.0%。以第50百分位数为分界点，则手术前患者血清CA125水平、半衰期和下降率分别为110 U/ml、15天和70%，据此将患者分为两组。结果显示，手术前血清CA125<110 U/ml、≥110 U/ml组患者的中位总生存期分别为29个月(95%CI：8.5～49.5)及23个月(95%CI：20.9～25.1)，差异无统计学意义(χ2=3.252,P=0.071)，见图1A。但手术前CA125<110 U/ml组患者的无进展生存期为23个月(95%CI：19.0～27.0)，显著长于手术前CA125≥110 U/ml组患者的16个月(95%CI：12.6～19.4)(χ2=4.526,P=0.033)，见图1B。CA125半衰期<15天组患者的中位总生存期及无进展生存期分别为29个月(95%CI：4.8～53.2)及23个月(95%CI：18.7～27.3)，均显著长于CA125半衰期≥15天组患者的23个月(95%CI：21.0～25.0)及16个月(95%CI：12.7～19.3)(分别为χ2=6.771,9.950;P=0.009,0.002)，见图2。CA125下降率≥70%组患者的中位总生存期及无进展生存期分别为35个月(95%CI：8.9～61.1)及21个月(95%CI：9.9～32.1)，均显著长于CA125下降率<70%组患者的23个月(95%CI：20.4～25.6)及16个月(95% CI：10.9～21.1)(分别为χ2=5.143,4.857;P=0.023,0.028)，见图3。

2.3 预后因素分析

将本组患者年龄、肿瘤病理分期、肿瘤细胞减灭术效果、CA125半衰期及CA125下降率代入Cox比例风险模型进行预后因素分析。结果显示肿瘤病理分期、细胞减灭术效果和CA125下降率与患者的总生存时间和无进展生存时间有相关性，而且细胞减灭术效果和CA125下降率还与患者的无进展生存时间有相关性。因此，认为细胞减灭术效果和CA125下降率是卵巢癌的独立预后因素(表1)。

图1 术前血清CA125水平卵巢癌患者的总生存和无进展生存曲线

图2 血清CA125半衰期卵巢癌患者的总生存和无进展生存曲线

图3 第1个疗程化疗后血清CA125下降率卵巢癌患者的总生存和无进展生存曲线

表1 Cox比例风险模型对预后因素的分析

3 讨论

晚期卵巢癌的治疗是以初次达到满意的肿瘤细胞减灭术(primary cytoreductive surgery)及术后辅以铂类为基础的化疗为主要方案[1]。满意的肿瘤细胞减灭术(残余肿瘤直径<1 cm)是影响卵巢癌患者生存时间的关键。由于70%～80%的卵巢癌患者初次就诊已达晚期，肿瘤广泛转移和种植，首次手术满意率仅为46%左右[4]。新辅助化疗作为晚期卵巢癌可选择的治疗方案，目的在于创造手术条件、提高手术成功率。美国耶鲁大学医学院完成的一项关于卵巢癌新辅助化疗的研究结果证实，经卡铂联合紫杉醇化疗后80%患者可成功施行彻底的细胞减灭术，无进展生存期(PFS)及总生存期(0S)分别达到16个月及46个月[5]。《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》中指出，虽然新辅助化疗后行中间性肿瘤细胞减灭术的做法目前仍有争议，但是对于肿瘤较大的、无法手术的Ⅲ～Ⅳ期患者可考虑进行新辅助治疗(1级证据)[1]。

据报道，连续监测卵巢癌患者血清CAl25水平变化是评价疗效和预测病情转归的可靠方法[6]。本研究采用术前CA125水平、CA125半衰期、新辅助化疗第1个疗程化疗后血清CA125下降率三个指标，通过观察40例患者的复发时间、生存期限、预后因素等方面的差异，讨论这些指标是否能用来监测病情、估计预后。对本组患者进行单因素分析显示，CA125半衰期、第1个疗程化疗后血清CA125下降率与长期生存相关，CA125半衰期<15天组和CA125下降率≥70%组患者的中位总生存期及无进展生存期分别显著高于CA125半衰期≥15天组和CA125下降率<70%组。而手术前CA125<110 U/ml组患者的中位总生存期及无进展生存期均高于手术前CA125≥110 U/ml组，虽然中位总生存期对比无统计学意义(χ2=3.252,P=0.071)。这提示新辅助化疗后血清CA125水平的下降速率与患者的预后有关。我们认为这可能是由于新辅助化疗后，对化疗敏感的肿瘤容易达到满意程度的细胞减灭术，相应表现为治疗后血清CA125水平下降较快、CA125半衰期更短及CA125下降率更高。这与国内杨雯、吴京等研究结论相似[7-8]。新辅助化疗后或肿瘤细胞减灭术前患者血清CA125水平同样也可反映当时的肿瘤负荷，对无进展生存期具有一定影响。而进一步用Cox比例风险模型进行多因素分析显示病理分期、手术后病灶残留大小(细胞减灭术效果)和第1个疗程化疗后CA125下降率与患者的生存时间有相关性，为独立的预后因素。CA125半衰期没有入选方程，从数学统计的角度讲，可能是由于CA125半衰期与CA125下降率两个变量之间存在共线性(γ=0.450，P=0.004)，使得其作用被掩盖。

本研究尚提示，对于新辅助化疗后血清CA125水平下降较慢或半衰期较长的患者，宜结合中间性肿瘤细胞减灭术的效果及可能存在的肿瘤耐药，应考虑术后更换化疗方案。对于病情进展或复发的患者，是否进行再次肿瘤细胞减灭术，则要视具体情况而定。一般认为身体状态平稳、肿瘤复发间隔时间长、复发灶少或单发，对化疗敏感及无肝脏转移患者较适合再次实施细胞减灭术[9]。通过对术前血清CA125水平、CA125半衰期、第1个疗程化疗后CA125下降率的监测，可有助于评价卵巢癌患者对新辅助化疗的疗效及患者的总体预后。于患者肿瘤减灭术后短期内开始化疗，可望获得较满意的生活质量和无进展生存期。

临床上，CA125半衰期的计算较为复杂，而第1个疗程化疗后CA125下降率的计算简便，因此后者更适合用于预测晚期卵巢癌患者对新辅助化疗的反应，并有助于判断患者的疗效和预后。

[1] 林仲秋.《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南(第二版)》解读〔J〕.国际妇产科学杂志，2012，39(2)：211-212.

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[4] Weinberg LE,Rodriguez G,Huiteau JA.The role of neoadjuvant chemotherapy in treating advanced epithelial ovarian cancer〔J〕.Surg Oncol,2010,101(4):334-343.

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[7] 杨 雯，宋 磊，李立安.CA125及细胞减灭术在晚期上皮性卵巢癌新辅助化疗中的价值〔J〕.感染、炎症、修复，2012，13(9)：158-161.

[8] 吴 京，林珊娜，卓 静.动态监测血清CA125对上皮性卵巢癌疗效及预后评估〔J〕.河北医学，2012，18(10)：1374-1376.

[9] Leitao MM Jr,Chi Ds.Surgical management of recurrent ovarian cancer〔J〕.Semin Oncol，2009,36(2)：106-111.

(编辑：吴小红)

Association of Dynamic Changes of Serum CA125 Levels and Cytoreductive Effect of Epithelial Ovarian Cancer after Neoadjuvant Chemotherapy and Prognosis

MAYuyi,TANGZaijie,LUOYelin,etal.

Objective To evaluate the association of dynamic changes of serum CA125 levels and cytoreductive effect of epithelial ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy and prognosis.Methods 40 patients with epithelial ovarian carcinoma were treated with cytoreductive surgery plus chemotherapy after neoadjuvant chemotherapy.The levels of serum CA125 were tested by chemiluminescenct immunoassay in 3 weeks after each course of neoadjuvant chemotherapy before surgical resection and 7-14 days after surgical resection.The correlation of the pretreatment serum level of CA125,CA125 half-life,CA125 declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy,clinical effect and prognosis were analyzed.Results The effects of cytoreductive surgery in 31 patients (77.5%) were satisfactory.The median overall survival (OS) was 26 months and 3-year OS rate was 25.7%.The median progression-free survival (PFS) was 18 months and 3-year PFS rate was 12.2%.Patients with long CA125 half-life (≥ 15 days) or low CA125 declining rate (< 70%) had poorer OS and PFS than those with short CA125 half-life (<15 days) or high CA125 declining rate (≥70%),respectively (P<0.05).Patients with high serum level of CA125 (≥ 110 U/ml) before surgery had poorer PFS than those with low serum level of CA125 (< 110 U/ml) before surgery (P<0.05).Cox proportional hazards regression analysis showed that effect of cytoreductive surgery and CA125 declining rate were independent factors for poor prognosis.Conclusion The CA125 half-life and declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy may provide information regarding predict the prognosis of epithelial ovarian cancer.

Epithelial ovarian cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Cytoreductive surgery;CA125;Effect;Prognosis

广西梧州市科学研究与技术开发计划项目(编号：200701018)

543002 广西梧州市红十字会医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.005

R737.31

A

1001-5930(2015)11-1597-05

2015-06-22

2015-10-08)

WuzhouRedCrossHospital,Wzuhou,543002