骨化三醇用于治疗血压正常的IgA肾病的疗效及安全性观察

夏 芳，潘小梅，郑启刚，贺 丹，汪昌雄，李 丹，胡晓俊

(荆楚理工学院附属中心医院肾内科，湖北 荆门 448000)

骨化三醇用于治疗血压正常的IgA肾病的疗效及安全性观察

夏 芳，潘小梅，郑启刚，贺 丹，汪昌雄，李 丹，胡晓俊

(荆楚理工学院附属中心医院肾内科，湖北 荆门 448000)

目的 探讨骨化三醇用于治疗IgA肾病的疗效及安全性。方法 选取2011～2013年我院住院治疗的血压正常的IgA肾病患者30例，按随机数字表法分为对照组及治疗组各15例，分别给予一般治疗和骨化三醇胶丸每次0.5 μg，3次/周治疗，疗程均为24周。比较两组患者治疗前后尿蛋白、血肌酐、血压、血钙、血磷、甲状旁腺激素、C反应蛋白的变化。结果 治疗24周后，治疗组尿蛋白、C反应蛋白均明显下降且低于对照组，血钙明显高于对照组(P< 0.05)，血磷、iPTH、血压与对照组比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。治疗过程中所有患者无明显不良反应。结论 骨化三醇能有效降低IgA肾病患者的尿蛋白，且安全性好，抗炎作用可能为其作用机制之一。

IgA肾病；骨化三醇；尿蛋白

IgA肾病是全世界最常见的原发性肾小球肾炎，大约15%的IgA肾病在10年之内进展至终末期肾脏病[1]。IgA肾病尚无理想的治疗手段，目前公认的治疗包括足量的肾素血管紧张素系统RAS阻断剂和理想的血压控制。激素治疗存在争议，而且由于副作用限制了其在临床的广泛使用。临床上对于血压正常的IgA肾病患者常常无法使用ACEi/ARB类药物降尿蛋白，因此对此类患者治疗手段更为有限。近年来，骨化三醇[1，25(OH)2D]被证实具有除调节钙磷代谢之外的多种生物学活性，可用于多种自身免疫性疾病的治疗。本研究观察血压正常的IgA肾病患者使用骨化三醇降尿蛋白的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年2月至2013年8月在我院行肾活检诊断的IgA肾病患者30例，其中男17例，女13例，年龄18～49岁[(32.3±8.86)岁]，病程3天至15年。纳入标准：①经肾活检确诊的IgA肾病患者，年龄≥18岁，性别不限；②尿蛋白500～2000 mg/24 h(连续测量2次，取平均值)；③肾小球滤过率(eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)；④血清钙<2.55 mmol/L。排除标准：①继发性肾小球肾炎；②已接受糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂治疗的患者；③高血压[收缩压(SBP)≥140mmHg或舒张压(DBP)≥90mmHg]；④临床表现为急进性肾炎综合征的患者；⑤严重的心、肝、脑部疾病及肿瘤者。研究方案经我院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。30例患者按随机数字表法分为对照组及治疗组各15例，两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法 两组患者均给予低盐、低脂、优质低蛋白饮食、双嘧达莫150 mg/d等一般治疗。治疗组在一般治疗的基础上予骨化三醇(商品名：罗钙全，上海罗氏制药有限公司生产)0.5 μg，3次/周。随访观察两组患者实验8、16及24周时血压、尿常规、24小时尿蛋白定量(UTP)、血肌酐(Scr)、血钙(Ca)、血磷(P)、甲状旁腺激素(iPTH)、C反应蛋白(CRP)等，根据简化的MDRD公式计算eGFR，并记录两组患者用药期间的不良反应。观察期间如果校正血钙在2.55～2.62 mmol/L，则骨化三醇减量为0.5 μg，2次/周；如减量后校正血钙仍大于2.55 mmol/L(连续两次测量)则停用骨化三醇。如观察期间校正血钙>2.75 mmol/L则立即停用骨化三醇，退出试验。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 检测方法 ①肾活检：由我院肾内科医师行经皮肾穿刺取得肾组织，标本送至华中科技大学附属协和医院肾内科分别行光镜、免疫荧光及电镜检查。采用IgA肾病牛津病理分型。②两组患者分别于试验开始、8、16、24周采集空腹静脉血，当日完成全部检测。血肌酐、钙、磷、白蛋白采用常规生化检测法。全段甲状旁腺激素(iPTH)、C反应蛋白采用免疫散射比浊法。24小时尿蛋白定量采用磺基水杨酸法测定。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 15.0软件进行数据分析。计量资料以均数土标准差表示，采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后临床指标的变化 治疗24周后，治疗组尿蛋白、C反应蛋白均明显下降且低于对照组，血钙高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)，血磷、iPTH、血压与对照组比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表2、图1。

2.2 不良反应 治疗组8周时1例患者血钙升高至2.59 mmol/L，减少骨化三醇剂量后血钙下降至2.43 mmol/L，1例出现轻微皮疹，经抗过敏治疗后皮疹消褪，无严重不良反应发生。对照组1例出现腹泻，后自行好转。

3 讨论

IgA肾病进展的临床危险因素包括：高血压、蛋白尿、肾功能受损以及起病时肾脏病理损伤程度[2～4]。目前尚无统一的治疗方案，ACEi/ARB被认为是尿蛋白定量>0.5 g/d和/或血压>140/90 mmHg的IgA肾病患者的一线治疗方案[5]。尿蛋白的增加与肾功能的快速丢失有关，因此，控制尿蛋白是一个非常重要的治疗目标。

表2 两组患者治疗前后各观察指标水平比较

※与治疗前比较，P< 0.05；#与对照组比较，P< 0.05

图1 两组治疗前后患者24小时尿蛋白的变化

近年研究发现，维生素D除了有钙磷调节作用以外，还有其他广泛的代谢调控和细胞调节作用，被用于多种自身免疫性疾病的治疗方案[6，7]。国内外研究已经证实，活性维生素D具有降低尿蛋白，保护肾功能的作用。VITAL研究纳入281例2型糖尿病伴蛋白尿患者，分别给予1、2 μg/d的帕立骨化醇，联合ACEi/ARB治疗24周，尿蛋白/肌酐比分别下降14%和20%[8]。北京大学肾脏病研究所的研究发现对于已经接受ACEi/ARB治疗的IgA肾病患者，给予骨化三醇0.5 μg 1周2次治疗，可以进一步降低尿蛋白[9]。

国内外现有的针对活性维生素D类似物降低IgA肾病尿蛋白的临床研究均是在与ACEi/ARB类药物联用的情况下所做的，临床上有一部分血压正常的IgA肾病患者，不能耐受ACEi/ARB，而糖皮质激素副作用明显，因此，此类患者的治疗手段十分有限。

本研究纳入了30例血压正常的IgA肾病患者，通过随机对照的方式观察24周，发现骨化三醇组与对照组相比，尿蛋白量明显减少，与国内外报道一致[9，10]。维生素D及其类似物主要通过以下几种机制发挥降尿蛋白的作用：①维生素D作为RAS的负向调剂因子，抑制肾素产生[11]；②活化维生素D受体，从而发挥抗增殖、抗纤维化和免疫调节作用[12]；③抑制TGFβ的产生，减轻肾小球硬化[13]；④减轻足细胞丢失和足细胞肥大[14]。

Fishbane等[15]的研究发现，帕立骨化醇降低尿蛋白的同时伴有血清转化生长因子β和C反应蛋白的下降，提示其具有抗纤维化和抗炎的作用。我们的研究也观察到骨化三醇组C反应蛋白较治疗前有明显下降，进一步提示抗炎作用可能为骨化三醇降低尿蛋白的机制之一。骨化三醇组PTH与治疗前比较有轻度下降，但差异无统计学意义，分析可能与本研究纳入的患者均为慢性肾脏病1～2期，PTH受影响较小及骨化三醇用量较小有关。

VITAL研究在证实帕立骨化醇降低尿蛋白的同时发现2 μg/d组可以降低收缩压3～7 mmHg[8]。陈玉岚等[16]的研究也发现补充骨化三醇可以有效降低轻中度原发性高血压伴维生素D缺乏患者血压。而本研究未发现骨化三醇组血压有明显变化，可能与我们使用的骨化三醇剂量偏小、纳入样本量偏小有一定关系。骨化三醇与血压的关系尚需大规模的临床试验去阐明。

Liu等[9]的研究发现，骨化三醇用于治疗IgA肾病时伴有eGFR的轻度降低，但未达到统计学意义。认为eGFR的轻度降低是由于肌酐代谢的影响，而非肾功能的丢失。本研究两组患者均未发现eGFR的变化，骨化三醇对肾功能的影响需要更多的研究去证实。实验结束时骨化三醇组血钙虽有升高，但未出现明显高钙血症。实验期间未发现严重的不良反应。

我们的研究进一步表明，骨化三醇治疗IgA肾病可以有效减少尿蛋白，保护肾功能，且耐受性好，无严重不良反应。对于血压正常无法耐受ACEi/ARB的IgA肾病患者有望提供一种新的治疗手段。但我们的研究样本量较小，观察时间较短，未来需要更多大样本、高质量的随机对照实验来证实，同时需阐明骨化三醇治疗IgA肾病的最佳有效剂量及疗程。

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The observation of efficacy and safety of calcitriol in the treatment of IgA nephropathy with normal blood pressure

XIA Fang，PAN Xiao-mei，ZHENG Qi-gang，HE Dan，WANG Chang-xiong，LI Dan，HU Xiao-jun

(Department of Nephrology，Affiliated Central Hospital，JingChu Institute of Science and Technology，Jingmen 448000，China)

Objective To observe the clinic efficacy and safety of calcitriol in the treatment of IgA nephropathy.Methods Thirty patients with IgA nephropathy in our department between 2011and 2013 were randomly divided into control group(general treatment)and treatment group(calcitriol capsules 0.5 μg，3 times/week)，15 in each group.Proteinuria，serum creatinine(Cr)，blood pressure，serum calcium(Ca)，phosphorus(P)，parathyroid hormone(PTH)and C reactive protein(CRP)of the two groups were detected before and after treatment.Results After 24 weeks of treatment，levels of proteinuria in the treatment group were significantly decreased compared to that before the treatment，and the levels of proteinuria in the treatment group were significantly lower than that in the control group(P< 0.05).No significant differences were observed in levels of phosphorus，iPTH，blood pressure between the two groups after treatment(P> 0.05).The levels of blood calcium in the treatment group were higher than that in the control group(P< 0.05).The levels of C-reactive protein in the treatment group were significantly decreased compared to that before the treatment(P< 0.05).All patients had no side effects.Conclusion Calcitriol can effectively reduce proteinuria in patients with IgA nephropathy and the treatment is safety.Anti-inflammatory effect may be one of the underlying mechanisms of the effects.

Immunoglobulin(IgA)nephropathy；Calcitriol；Proteinuria

荆门市科研基金资助项目(编号：2014S04)

R692

A

1672-6170(2015)05-0150-04

2015-05-26；

2015-07-16)