纳洛酮治疗急性脑梗死的机制探讨及临床应用

宋海燕

【摘 要】目的：从多个方面论述纳洛酮在急性脑梗死中的作用，论证纳洛酮的临床应用价值。方法：检索中国知网、Pubmed等数据库，全面收集纳洛酮治疗急性脑梗死相关文献，进行简要综述，并结合笔者多年临床应用经验，从作用机制及临床应用等方面论证纳洛酮治疗急性脑梗死的临床价值。结果：纳洛酮治疗急性脑梗死的作用机制涉及多个靶位、不同层面，与剂量存在明显相关性。纳洛酮治疗急性脑梗死时，与抗栓药物、其他神经保护剂、活血化瘀中成药联用，能明显提高疗效，且安全性高。结论：纳洛酮治疗急性脑梗死有很大的临床价值，值得继续推广应用。

【关键词】纳洛酮；急性脑梗死；作用机制；临床应用

1981年Baskin等首次报道纳洛酮治疗急性脑梗死有效以来，有关其作用机制及临床应用的报道屡见不鲜，纳洛酮作为一种神经保护剂曾经成为研究热点。近年来，随着依达拉奉的广泛应用，纳洛酮在急性脑梗死的治疗中逐渐被边缘化。然而，根据我们的临床观察，脑梗死急性期应用纳洛酮对改善患者神经功能障碍，促进意识障碍恢复疗效确切，并且安全性较好，仍有临床应用的价值。鉴于此，我们对其治疗急性脑梗死的作用机制及临床应用进行了探讨。

1 纳洛酮治疗急性脑梗死的作用机制

依据目前文献报道，纳洛酮治疗急性脑梗死的作用机制并不单一，涉及多个靶位、不同层面，且与剂量存在明显相关性。

1.1 拮抗β-内啡肽等内源性阿片肽

脑梗死时，缺血刺激下丘脑弓形核释放大量β-内啡肽（β-endorphin，β-EP），使患者血浆及脑脊液中β-EP水平显著升高[1]。β-EP可降低梗塞灶周围缺血区的血流量，抑制缺血区神经元的电活动，促进脑水肿进展，产生细胞毒性损害，是神经元损伤的重要原因之一。纳洛酮是阿片μ、k、δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性，可拮抗内源性阿片肽（如β-EP）所介导的毒性作用，使缺血区脑血流灌注增加，提高梗死区大脑皮层的兴奋性，减轻脑水肿，而起到神经保护作用。

1.2 抑制兴奋性氨基酸

脑缺血时，由于ATP合成不足，影响了星形胶质细胞对谷氨酸（Glu）等兴奋性氨基酸的摄取，同时由于胞外Glu含量增加，使神经元持续去极化，胞外K+增加，神经元兴奋性增高，大量释放Glu，形成恶性循环，研究显示脑梗死患者血清及脑脊液中兴奋性氨基酸递质谷氨酸（Glu）和天门冬氨酸（Asp）水平明显升高，并与脑梗死直径及神经功能评分呈显著正相关[2]。兴奋性氨基酸的作用位于缺血瀑布反应的上游，通过作用于N-甲基-D-门冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticreceptor，NMDAR）产生兴奋性毒性，在脑梗死病理生理过程中占主要作用。朱波等[3]通过建立原代培养人脑神经元缺氧模型，发现纳洛酮可以减少缺氧神经元的谷氨酸释放，减轻兴奋性神经毒性，对神经元缺氧损伤具有保护作用，并指出该作用强度与药物剂量有关。

1.3 抑制钙超载

钙超载是缺血再灌注脑损伤病理生理过程中的关键环节之一，既是脑损伤的后果，又是加重脑损伤的始动因子。脑缺血时，过量的兴奋性氨基酸作用于NMDAR闸门钙通道，引发大量Ca2+进入细胞内，同时由于线粒体产生ATP不足，Ca2+-ATP酶活性下降，致使脑细胞内Ca2+浓度急剧升高，导致细胞内Ca2+超载，引发缺血瀑布的下游反应。研究显示[4]，纳洛酮不仅可通过拮抗阿片受体促效剂而降低神经细胞内钙振荡幅度，还能够促进神经元内钙结合蛋白D28k表达或抑制其丢失以及恢复Ca2+泵活性，而减轻神经元Ca2+超载，起到神经保护作用。

1.4 改善神经细胞的生物能量代谢及减少自由基的生成

纳洛酮可抑制钙超载，稳定线粒体膜电位，减少缺血诱导的细胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值（L/P），从而改善神经细胞能量代谢。并且还可通过逆转缺血再灌注损伤（I/R）所导致的内源性过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）等失活，减少缺血区自由基的产生[5]。

1.5 抑制缺血区的炎性反应与小胶质细胞的活化

脑缺血时存在着明显的白细胞浸润现象，Akopv等[6]通过单光子发射计算机体层摄影（SPECT）观察到脑梗患者缺血早期即有白细胞浸润，其严重程度与病灶大小及预后有关。浸润的白细胞可阻塞微血管，破坏血脑屏障，加重脑缺血和水肿，并释放氧自由基和蛋白水解酶，直接损害神经细胞及诱导凋亡。研究显示，纳洛酮可减轻脑缺血再灌注损伤时白细胞在脑组织中的聚集，抑制小胶质细胞的活化，减少超氧自由基阴离子等损伤因子的释放[7]，起到神经保护作用。

1.6 抑制缺血区神经细胞凋亡

脑缺血后神经元死亡包括坏死和凋亡两种形式，位于缺血半暗带的迟发性神经元死亡主要是细胞凋亡。脑缺血时，阿片受体的过度激活可上调促凋亡基因fas和bax的表达，而抑制抗凋亡基因bcl-2的表达，从而发挥促进凋亡的作用[8]。纳洛酮作为非选择性阿片受体拮抗剂，可逆转上述过程而抑制缺血半暗带神经元的细胞凋亡。国内崔刚等[9]采用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，观察了纳洛酮对大鼠脑缺血bcl-2和c-fos蛋白表达的影响，结果显示纳洛酮可显著上调脑缺血后bcl-2蛋白的表达，抑制c-fos蛋白的表达，抑制脑细胞凋亡的发生，起到神经保护作用。程真梅等[10]通过细胞培养的方法，观察到纳洛酮能抑制缺氧诱导的活性氧生成，抑制NF-κB的活化，从而抑制缺氧诱导的大鼠神经元凋亡。短暂的脑缺血可导致海马区Caspase-3的表达增加，凋亡神经元增多。纳洛酮可抑制海马区Caspase-3的表达，减少神经元的凋亡。

2 纳洛酮在急性脑梗死中的应用

纳洛酮治疗急性脑梗死时，与抗栓药物（包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等药物）、其他神经保护剂、活血化瘀类中成药联用，能明显提高疗效，缩短病程，减少致残率。

有学者报道，纳洛酮合并小剂量尿激酶可以有效地改善6～72h内大面积急性脑梗死患者的神经功能缺损，提高生活能力，并且安全性较好[11]。何巧玲等[12]则指出，在发病6～24h联合应用纳洛酮和低分子肝素治疗急性脑梗死，其临床疗效显著，而且无明显不良事件发生。

依达拉奉是一种唯一被临床试验证实有效性的新型强效自由基清除剂和抗氧化剂。研究显示，急性脑梗死时，依达拉奉与纳洛酮联合应用，可起到协同作用，能显著减轻脑组织缺血再灌注损伤，有效改善神经功能，且不良反应少[13-14]。丁苯酞软胶囊作用于脑缺血过程中的多个病理环节，能明显改善脑缺血区的微循环以及血流量、增加脑缺血区毛细血管数量、减轻脑缺血组织的水肿、缩小脑梗死的体积、改善脑能量代谢、减少脑神经元凋亡、促进受损神经功能恢复，杨霄鹏等[15]报道，纳洛酮与丁苯肽软胶囊联合治疗急性脑梗死疗效显著。

活血化瘀中成药大多具有解除血管痉挛、增加微循环血流量、降低血液黏稠度、增强红细胞变形能力、改善组织缺血缺氧状态等作用。许多研究报道，纳洛酮与活血化瘀中成药（如疏血通、川芎嗪、血塞通、丹红注射液等）联用治疗急性脑梗死，可明显改善患者的功能障碍，降低致残率。醒脑静注射液主要由麝香、栀子、郁金以及冰片等组成，具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑的功效。纳洛酮联合醒脑静治疗脑血管病意识障碍的临床效果十分显著，能有效提高患者康复率，促进患者意识障碍的恢复[16]。

3 剂量的选择

临床及实验研究均显示纳洛酮治疗脑梗死有明显的量效关系。Capdeville等[17]研究表明，静脉注射1mg/kg纳洛酮对脑缺血大鼠得神经损伤未见明显疗效，而静脉注射5mg/kg则有效逆转其神经缺损及改善神经功能。国内吴秀书等[18]研究指出，纳洛酮治疗脑梗死最佳剂量为3.6～5.2mg，小于1.6mg基本无效，剂量过大并不能进一步增加疗效。据我们临床观察，静脉滴注纳洛酮2mg/d多数患者即可显效，根据病情可增至4mg～8mg/d，并未增加不良反应。

4 纳洛酮的不良反应

纳洛酮是一种副作用小、安全性高的药物，但在临床实践中也有发生不良反应的报道，少数患者可诱发癫痫、加重创伤疼痛。临床中，我们应用大剂量纳洛酮治疗急性脑梗死，观察到的不良反应主要为轻度血压升高、烦躁、心悸、恶心，多数经减慢给药速度即可缓解，一般不需终止治疗。

5 展望

纳洛酮作为一种神经保护剂，大剂量应用治疗急性脑梗死疗效确切，安全性较高，而且价格相对低廉。因此，笔者认为在目前有效神经保护剂相对缺乏的情况下，纳洛酮治疗急性脑梗死仍有很大的临床价值，值得继续推广应用。

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