血浆富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)水平与冠心病相关

邓庆媛，叶益聪，张抒扬

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 心内科， 北京 100730)



研究论文

血浆富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)水平与冠心病相关

邓庆媛，叶益聪，张抒扬*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 心内科， 北京 100730)

目的探索冠心病患者血浆富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)的水平及相关临床意义。方法比较97例冠心病患者(急性冠状动脉综合征患者48例，稳定型心绞痛患者49例)和49例对照组(冠状动脉动脉造影未见明显狭窄) 的血浆CYR61水平，并评价其与冠状动脉病变严重程度(Gensini评分)的相关性。结果冠心病患者血浆CYR61水平明显高于对照组(10.47 μg/L比4.55 μg/L,P<0.01)且血浆CYR61水平与冠心病独立相关(OR 1.164，95% CI 1.065～1.273，P<0.01)。急性冠状动脉综合征组的血浆CYR61水平显著高于稳定型心绞痛组(15.61 μg/L比8.03 μg/L,P<0.01)。血浆CYR61水平与Gensini积分正相关(P<0.01)。结论血浆CYR61水平与冠心病独立相关，且与冠心病的类型及严重程度有关。

富含半胱氨酸蛋白61；冠状动脉疾病；动脉粥样硬化

富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61，CYR61)又称CCN1，是一种细胞外基质蛋白，属于CCN家族成员。CYR61参与细胞的黏附、增殖和迁移等活动，与体内稳态的维持、伤口的修复和肿瘤的发生过程等密切相关。近期的研究认为CYR61在炎性反应中也发挥促炎作用[1]。

动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)的主要病理机制，内皮细胞和平滑肌细胞等多种细胞的黏附、增殖和迁移均参与动脉粥样硬化的形成和发展的过程。近年来人们逐渐接受了动脉粥样硬化的炎性反应学说。鉴于CYR61在细胞功能和炎性反应方面的作用，人们开始关注CYR61在动脉粥样硬化中的作用。虽然既往有研究者报道了在ApoE-/-鼠的主动脉粥样硬化斑块中和人的颈动脉粥样硬化斑块中可检测到CYR61，并提出CYR61可能与冠心病相关[2]，但目前对于CYR61在冠心病患者体内水平的研究较少。本研究旨在探索冠心病患者血浆CYR61水平及其与冠心病的相关关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2012年7月至2013年7月于北京协和医院心内科住院并首次接受冠脉造影检查诊断为冠心病的患者97例，其中急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者48例，稳定型心绞痛(stable angina pectoris, SAP)患者49例，选择同期入院且冠脉造影结果为阴性(任何一支冠状动脉狭窄小于20%)的49例患者作为对照组。急性冠脉综合征(包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛)、稳定型心绞痛均根据中华医学会心血管病分会相关指南诊断[3- 5]。排除标准：明确细菌感染、恶性肿瘤、自身免疫病、肝功能不全(血清谷丙转氨酶>3倍正常上限)和肾功能不全(血清肌酐>15 mg/L)。所有受检者均签署知情同意书。本研究经北京协和医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

采集患者的冠心病危险因素(年龄、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、早发冠心病家族史、血脂水平和入院体质指数)。高血压病病史定义为医院记录中存在或被患者明确告知或正在使用降压药物或入院血压收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病病史定义为医院记录中存在或被患者明确告知或正在使用降糖药物或空腹血糖>7.0 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖>11.1 mmol/L；吸烟史定义为连续吸烟至少1年，每日至少1支；早发冠心病家族史定义为患者一级亲属中男性65岁前、女性55岁前患冠心病。

冠状动脉造影采用Judkins方法，左冠脉至少投照4个体位，右冠脉至少投照2个体位，必要时加其他体位。采用改良Gensini评分[6]来评估患者血管病变严重程度：左主干、左前降支、左回旋支及右冠脉按其内径狭窄程度每支每处均计分，无管腔狭窄为0分，狭窄≤25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分。每支血管在狭窄程度得分的基础上再乘以相应的系数：左主干×5，前降支近、中、远段分别×2.5、1.5、1，第一、二对角支分别×1、0.5，左旋支近、远段分别×2.5、1，钝缘支×1，后侧支×0.5，右冠状动脉近、中、远段均×1，后降支×1。然后计算出各冠脉狭窄计分之和，即为Gensini评分。

所有受检者于行冠脉造影前采集动脉血标本。采用酶联免疫吸附法(人富含半胱氨酸蛋白61 ELISA试剂盒，Cloud-Clone公司)测定CYR61浓度。严格按说明书操作。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 冠心病组与对照组的临床特征和CYR61水平比较

与对照组相比，冠心病组的高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低(P<0.01)。冠心病组的血浆CYR61水平显著高于对照组(P<0.01)(表1)。

表1 冠心病组与对照组的临床特征和CYR61水平比较

CAD.coronary artery disease;*P<0.01 compared with control group.

2.2 多因素 Logistic回归分析冠心病危险因素

在对其他传统危险因素进行调整后，血浆CYR61水平仍是冠心病的独立危险因素(OR1.164，95% CI 1.065～1.273，P<0.01)(表2)。

表2 多因素Logistic回归分析冠心病危险因素

CAD.coronary artery disease;*P<0.01.

2.3 ACS组和SAP组的临床特征和CYR61水平比较

ACS组的低密度脂蛋白胆固醇高于SAP组(P<0.05)。ACS组的血浆CYR61水平显著高于SAP组(P<0.01)(表3)。

2.4 CYR61与Gensini评分相关性分析及Gensini评分影响因素分析

血浆CYR61水平与Gensini评分呈正相关关系(P<0.01)(表4)。

3 讨论

在ApoE-/-鼠的主动脉粥样斑块中和人的冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块中CYR61表达升高[2]。CYR61可以介导外周血单核细胞[7]、内皮细胞[8]、巨噬细胞[9]和血管平滑肌细胞[10]的黏附，诱导血管平滑肌细胞的增殖[11]，促进外周血单核细胞[7]、巨噬细胞[9]和血管平滑肌细胞[10]的迁移，并能激活M1型巨噬细胞内的NF-κB信号通路从而促进多种促炎的趋化因子和细胞因子表达[9]，这些机制均在动脉粥样硬化斑块的形成过程中发挥一定作用。本研究发现冠心病患者血浆中CYR61水平较正常对照组明显升高，也说明了CYR61与动脉粥样硬化可能存在的相关性。因此，不能排除抑制CYR61成为冠心病新的治疗靶点的可能。此外，Slaga等[12]发现人颈动脉和冠脉粥样硬化斑块中CYR61水平与血管狭窄程度相关，而本研究也发现血浆CYR61水平与表示冠脉病变严重程度的Gensini积分呈正相关关系，因此，CYR61有可能成为一个提示冠脉病变程度的指标。

表3 ACS组和SAP组的临床特征和CYR61水平比较

*P<0.05,**P<0.01 compared with SAP group.

表4 多重线性回归分析Gensini评分影响因素

*P<0.05,**P<0.01.

CYR61在动脉粥样硬化斑块中主要表达于新生内膜和增生中膜处[2, 12- 13]，动物模型也显示CYR61高度表达于球囊损伤后的鼠新生血管处[10]，而血管新生被认为与斑块不稳定相关。此外，CYR61可下调Ⅰ型胶原[14]，诱导炎性因子的表达[9]，并促进血小板的聚集[13]，这些作用也可增加斑块的不稳定性和促进局部血栓的形成。本研究亦显示ACS组的CYR61水平明显高于SAP组，提示CYR61可能与斑块稳定性之间存在联系，抑制CYR61可能有助于保持斑块的稳定性。但也有研究显示CYR61在梗死后的心肌中明显升高[15]，而本研究作为一个病例对照研究，无法明确血浆CYR61水平与ACS之间是否存在因果关系，这个问题还有待今后更多的研究来解答。

综上所述，本研究在人体水平初步探讨了CYR61与冠心病及冠心病不同类型的关系。本研究显示冠心病患者血浆CYR61水平高于非冠心病者，且ACS患者的血浆CYR61水平高于SAP患者。此外，本研究还发现CYR61与冠状动脉病变的严重程度相关。因此CYR61有望成为冠心病的新型生物标志物及潜在的干预靶点。但本研究样本量偏小，仍需要更大规模的研究来进一步验证这一结论。

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Plasma cysteine-rich protein 61 (CYR61) level is associated with coronary artery disease

DENG Qing-yuan,YE Yi-cong, ZHANG Shu-yang*

(Dept. of Cardiology, PUMC Hospital, CAMS & PUMC,Beijing 100730,China)

Objective To study plasma levels of cysteine-rich protein 61(CYR61) in coronary artery disease (CAD) patients and evaluate their association with clinical data. Methods Plasma level of CYR61 was measured in 97 patients with CAD (48 patients with acute coronary syndrome (ACS) and 49 with stable angina pectoris(SAP)) and 49 controls with negative CAG results. Results Plasma levels of CYR61 were higher in patients with CAD (10.47 μg/L versus 4.55 μg/L,P<0.01) and CYR61 was an independent risk factor of coronary artery disease (OR 1.164， 95% CI 1.065～1.273，P<0.01). CYR61 levels in ACS group were significantly higher than those in SAP group (15.61 μg/L versus 8.03 μg/L,P<0.01). CYR61 was positively related with Gensini score (P<0.01).Conclusions CYR61 may have a relationship with the development of coronary artery disease and with the type as well as severity of coronary artery disease.

cysteine-rich protein 61; coronary disease; atherosclerosis

2015- 02- 27

2015- 04- 15

1001-6325(2015)06-0817-05

R541.4

A

*通信作者(corresponding author)：shuyangzhang103@163.com