干扰素联合达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效探讨

朱飞跃

干扰素联合达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效探讨

朱飞跃

目的 探讨达沙替尼联合干扰素-α治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效。方法 选取慢性髓细胞性白血病患者34例，根据治疗方法不同分为治疗组（n=19）和对照组（n=15）。治疗组给予达沙替尼联合干扰素-α治疗，对照组给予达沙替尼治疗，比较2组总有效率、完全缓解率、临床症状体征消失时间及不良反应。结果 胸骨压痛消失时间、脾肿大肋缘下未触及时间、血常规及骨髓象恢复正常时间均减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后完全缓解率（78.95%）明显高于对照组的完全缓解率（53.33%），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组的总有效率（94.74%）高于对照组的总有效率（66.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组不良反应发生情况低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论达沙替尼联合干扰素-α治疗慢性粒细胞白血病疗效确切，不良反应少，值得临床推广应用。

慢性粒细胞白血病；干扰素-α；达沙替尼；不良反应

慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是血液科的常见病，是一种起源于造血干细胞的恶性血液系统疾病，具有特征性的Ph染色体，形成bcr/abl融合基因[1]。治疗的最终目的是消除症状、控制遗传学和血液异常，最大限度地延长患者的生存期。编码的蛋白P210有很强的酪氨酸激酶活性，是CML发病的基础，国内外干扰素(IFN)治疗慢性粒细胞白病近30年，已有研究证实，IFN具有提高机体免疫力和抗肿瘤细胞增殖的作用[2]，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼除了能够抑制BCRABL突变外，还可以较强抑制PDGFR、Src家族激酶，ephrin等受体等激酶。研究表明，小剂量达沙替尼100mg/d治疗CMLCP患者具有较好的安全性和远期疗效[3]。本研究选取34例CML患者试用达沙替尼联合干扰素-α联合治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月～2014年2月娄底中心医院收治慢性髓细胞性白血病患者34例（男18例，女16例），年龄22～62岁，平均（43.0±5.5）岁；病程1～4年；其中初诊29例，复诊5例。血常规：白细胞(30±7)×109/L；血小板（530±60）×109/L；嗜碱性粒细胞（0.05±0.01）。均经临床、血液及细胞遗传学检查确诊[4]（诊断标准：典型临床表现，Ph染色体阳性和/或BCR-ABL融合基因阳性；慢性期，外周血或骨髓中原始细胞＜10%）。全部患者诊断及分期符合血液学病诊断及疗效标准[5]。治疗组19例（男10例，女9例），年龄22～62岁，平均年龄（42.10±7.15)岁，患者接受达沙替尼联合干扰素-α治疗；对照组15例（男8例，女7例），年龄25～63岁，平均年龄（43.23±8.20）岁,患者接受达沙替尼治疗。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方案和检测指标 所有患者签署知情同意书，整个研究遵循赫尔辛基宣言。研究方案经伦理委员会批准。达沙替尼100mg/d，IFN-α（深圳科兴生物工程有限公司产，国药准字S10960058）则为300万单位隔日皮下注射，按照不同的分组进行治疗。治疗过程中根据患者的不良反应和恢复情况的轻重调节药物剂量，如果患者的血小板和白细胞水平显著下降，酌情下调药物剂量；患者接受治疗3个月后未获得完全血液学缓解（CHR）或缓解后反复复发，适当上调药物剂量。所有患者在接受治疗的过程中定期复查血常规、血液生化指标、骨髓形态细胞学、Ph染色体和BCR-ABL基因。治疗6个月后观察2组患者的临床效果，如果治疗过程中，患者出现严重的其它严重不良反应，则药物剂量需要减少，甚至停药。

1.3 疗效及不良反应评价 根据《血液病诊断及疗效标准》[6]可分为完全缓解、部分缓解和未缓解。药物不良反应参照CML相关临床表现。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS17.0统计学软件进行处理，正态计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，组间率（%）的比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者症状体征的消失时间比较 观察组患者胸骨压痛消失时间、脾肿大肋缘下未触及时间、血常规及骨髓象恢复正常时间均减少，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者症状体征的消失时间比较(±s，d)

表1 2组患者症状体征的消失时间比较(±s，d)

注：与对照组比较，aP＜0.05

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2.2 2组患者的治疗效果比较 治疗组19例患者治疗后完全缓解率明显高于对照组的完全缓解率，15例对照组的总有效率高于对照组的总有效率，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组疗效比较[n(%)]

2.3 不良反应发生情况 治疗组患者皮疹2例、恶心呕吐3例、关节肌肉疼痛2例、肝功能损害1例、未发现肾功能损害的病例，不良反应均明显少于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较(n)

3 讨论

慢性粒细胞白血病也称慢性髓系白血病，属于慢性白血病的一种常见亚型。CML是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病，以外周血白细胞增多、骨髓粒系增生和脾肿大为特征[7-8]。相关资料证实，白血病患者常存在免疫功能低下，免疫功能高低同肿瘤发病与否及预后有紧密的关系[9-11]，因此，提高患者体内免疫功能已提升至CML治疗重要环节，BCR-ABL融合蛋白是CML发病和疾病进展的主要分子基础[12]，伊马替尼是较早临床用于一线治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂，其能够靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞增殖并可以诱导其凋亡，对CML有肯定的临床治疗效果[13]；但随着临床广泛应用伊马替尼，治疗后不良反应和药物的不耐受问题也逐渐显现，并且有部分患者疗效明显欠佳[14-15]。达沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，其比伊马替尼能更好抑制BCR-ABL蛋白的活性，且能够用于抑制引起伊马替尼耐药的BCR-ABL突变，已被批准用于CML的一线治疗[16]。研究表明，达沙替尼最初用来作为SRC激酶抑制剂，达沙替尼可以与ABI激酶的非活性构象及活性构象结合，对于激酶活性的抑制作用约为伊马替尼100～300倍，其中尼洛替尼对于BCR-ABL的IC50为25nmol/L，而达沙替尼对于IC50的则低于1nmol/L，然而在抑制蛋白突变种类上同尼洛替尼类似[17-18]，达沙替尼对BCRABL的突变细胞都能起到抑制作用。

因此，本研究从提高患者免疫功能及抑制酪氨酸激酶抑制剂等环节出发，试用达沙替尼联合干扰素-α联合治疗CML患者效果满意。本研究结果显示，观察组患者发生恶心呕吐、肝功能损害、肾功能损害皮疹、关节肌肉疼痛的例数明显少于对照组（P<0.05），这说明达沙替尼在保证细胞遗传学反应的基础上，提高了患者的生活质量、减少了不良反应的发生，对CML的治疗具有积极意义

综上所述，干扰素联合达沙替尼治疗初发性CML疗效显著，具有较好的安全性和耐受性，疗效确切，为CML提供了一个有效治疗选择，但由于达沙替尼在我国应用于临床的时间较短，本组病例数有限，尚缺乏和传统化疗方案疗效与预后的比较，达沙替尼与干扰素合用时的用药顺序及药物剂量也是今后研究中值得探讨的问题，需要在今后工作中进一步总结。此外，有关达沙替尼治疗初发性CML的安全性和长期疗效仍亟待进一步随访研究，如何降低达沙替尼治疗初发性CML的不良反应也是一个有待解决的难题。

[1] Wei W，Wanjun L，Hui S，et al.miR-203 inhibits proliferation of HCC cells by targeting survivin[J].Cell Biochemistry and Function,2013,31(1):82-85.

[2] 李俊，刘英杰.干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效比较分槲[J].肿瘤基础与临床，2012，25(4)：286-288.

[3] 燕玮，杨威.达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展[J].实用药物与临床，2012，15(2)：108-110.

[4] 马明.慢性粒细胞白血病证治讨论[J].浙江中医杂志，2010，35(3)：123-125.

[5] 陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005：2475.

[6] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：139-141.

[7] 徐喜慧，贺其图，贾国荣，等.白血病患者骨髓血管新生的研究[J].白血病·淋巴瘤，2005，14(2)：80-82.

[8] Takeshita K,Satoh M,li M,et al.Critical role of endothelial Notch 1 signaling in postnatal angiogenesis[J].Circ Res,2007,100（1）:70-78.

[9] Wcng AP,Ferrando AA,Lee W,et al.Activating mutations of Notchl in human T cell acute lymphohlastic leukemia[J].Science,2004, 306(5694):269-271.

[10] 刘学文，贺其图，李志芹，等.COX-2在白血病患者骨髓细胞中表达及与血管新生的关系[J].中国实验血液学杂志，2009，17（1）：4042.

[11] 陈芾珩，苏永忠，刘元生，等.小剂量三尖杉酯碱和阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子治疗老年急性髓细胞白血病疗效观察[J].中国基层医药，2009，16(2)：247-248.

[12] 陈芾珩，苏永忠，刘元生，等.小剂量三尖杉酯碱和阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子治疗老年急性髓细胞白血病疗效观察[J].中国基层医药，2009，16(2)：247-248.

[13] Corbin AS,Agarwal A,Loriaux M,et al.Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity[J].The Journal of Clinical Investigation,2011,121(1)：396.

[14] 郑立平，刘弋.伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效分析[J].安徽医药，2012，16(5)：666-668.

[15] Chen Y,Andersson A,Mecklenburg M,et al.Dual-signal analysis eliminates requirement for milk sample pretreatment[J].Biosens Bioelectron,2011,29 (1):115-118.

[16] 周励，王建祥，黄晓军，等.达沙替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病的疗效和安全性初步比较[J].中华血液病杂志，2013，34(2)：93-97.

[17] Shah NP,Cortes JE,Schiffer CA,et al.Five-year followup of patients with imatinib-resistant or intolerant chronicphase chronic myeloid leukemia(CML-CP) receiving dastinib[J].Clin Oncol,2011,29(15suppl):6512.

[18] 周励，沈志祥.慢性髓性白血病治疗新药尼洛替尼[J].中国新药杂志，2010，19(17)：1496-1499.

Objective To investigate the clinical efficacy of Dasatinib combined with interferon -α in treatment of chronic myeloid leukemia. Methods All 34 patients with chronic myeloid leukemia according to the different treatment methods were divided into two groups,19 eases in the observation group，15 cases in the control group,the observation group treated with Dasatinib and interferon-α treatment,control group was treated with Dasatinib therapy,the total efficient rate,completed remission rate,clinical symptoms disappeared time and Adverse reactions were compared between two groups. Results The complete remission rate was 78.95% and The efficiency rate was 94.74% in the observation group，was significantly higher than that in control group (53.33%,66.67%) with significant difference(P<0.05); the observation group patients with sternal tenderness disappearing time，splenomegaly subcostal untouched time,blood and bone marrow recovery time compared with the control group with significant difference(P<0.05); the observation group in Adverse reactions of CML was lower than the control group (P<0.05). Conclusion Dasatinib combined with interferon et-2b in treatment of chronic myelogenous leukemia have good curative effect,Adverse reactions is lower and it is worthy of promotion and application.

Chronic myelogenous leukemia; Interferon-α; Dasatinib; Adverse reactions

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.003

湖南 417000 湖南省娄底市中心医院血液内科 （朱飞跃）