2014年美国F D A颁布的妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则介绍

霍记平，曲圣慧，赵志刚*

1.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050；2.NPO法人日中医学交流中心北京联络处，北京 100125

当药物暴露的风险和益处要同时为母亲和胎儿或婴儿考虑，孕期和哺乳期的临床用药决策的制定尤其复杂[2]，对孕妇和胎儿的生长发育，以及哺乳期妇女和婴儿的健康至关重要。妊娠期间的所有规定和药物使用决策需要考虑各种临床上和个人的因素，包括药物对母亲和胎儿的潜在益处，母亲对于药物的耐受性，母亲疾病以及可行治疗方法对于胎儿的影响。

本文将对孕妇和哺乳期妇女的用药信息标签的演进及FDA 2014年最新颁布的关于孕妇和哺乳期妇女用药信息标签的最终规则做一介绍。

1 孕妇和哺乳期妇女用药信息标签改进的背景及历史进程

在美国，年龄在15到44岁之间的女性有6000万。每年，10个女性中有1个有妊娠，而50%的受孕是在计划之外的。孕妇也需要服用药物和生物制品来治疗慢性疾病或者突发急性疾病。数据显示，妇女在妊娠期间平均要服用3～5种处方药物，64%的孕妇至少使用1种处方药[3]。评估妊娠期间用药的风险和益处是一项复杂和高度个体化的过程。改善母亲的健康状况能够直接使胎儿受益。有时，不去治疗孕妇的疾病能够对胎儿和母亲均造成危害。例如，假如孕妇有一次严重的哮喘或者癫痫发作，胎儿可能会遭受缺氧的伤害。假如孕妇不去治疗高血压，她更容易使婴儿成长受限或经受早产带来的相关风险如胎盘早剥，胎儿缺氧甚至胎儿死亡。因此，在妊娠期间，药物治疗会为孕妇和胎儿提供直接的益处和可能的潜在风险[3]。

1961年，反应停灾难在世界掀起轩然大波[4]。从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。反应停所造成的胎儿畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件。反应停是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究，结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。

为了保证妊娠期的用药安全、合理，国外不少国家都制定了用药参考标准及妊娠期安全用药评价方法。妊娠用药分级制度一般以动物实验数据和临床数据为依据。瑞典最早于1978年实行妊娠期用药分级制度，将妊娠用药分为七级：A，B，B1，B2，B3，C，D；美国于1979年实行该制度，将妊娠用药分为五级：A，B，C，D，X[5-7]；澳大利亚于1989年建立了该制度；荷兰、瑞士、德国、丹麦等欧洲国家也先后引入了妊娠期用药分级制度。孕妇用药一般分为4～5级。A级为动物和临床数据未显示对胎儿有危害的药物，D级为药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有害，利可能大于弊，B～C类一般为灰色区，无充分的临床数据来说明妊娠期是否适宜用这类药，X类为禁用于孕妇的药物[8]。

在日本，1997年下发通知(厚生省药物局长通知：药发第607号)规定孕妇用药的相关记载要领：(1)用法用量、功效、剂形等方面，在孕妇和哺乳期妇女可以使用的情况下，应记载必要的注意事项。此外在不可服用的情况下，也要在禁忌项目中记载。(2)依据动物实验、临床使用经验、流行病学调查等信息、记载必要事项。(3)记载时，依据A(数据)、B(理由)、C(使用对象所处阶段)、D(措施)的组合为基本记载内容(见表1)，如有追加信息时将其记载。

目前在日本，研究妊娠期用药安全比较好的是虎门医院，其独自评价妊娠期药物的危险度，并将其点数化。说明书及FDA的基准是考虑治疗重要度的处方判断基准，但虎门医院的基准是只关注危险度进行评价，分类时重视流行病学调查，随后是按照病例报告、动物实验(生殖实验)的顺序加权，并且对服用时期也进行点数化，以综合评价危险度。虎门医院的药物致畸危险度评价标准见表2，药物服用时期的致畸危险度评价见表3，虎门医院评价药物致畸危险度综合得分见表4。

2 FDA颁布的关于妊娠和哺乳期间用药标签的第一代规则

1979年，FDA第一次出版了妊娠、哺乳和分娩期间用药信息标签的特殊要求。1979年的条例将药物对妊娠的风险分为A、B、C、D、X5类[3]，这些条例是作为对1962年反应停灾难的反馈而发展起来的。每种分类均以是否存在动物和/或人类的研究证据、证据来源和研究结果(阳性结果或阴性结果)进行定义。一些分类(D和X)也包括对药物对孕妇的益处和对胎儿潜在风险的考虑。这些标签规则的主要目的是在胎儿暴露于药物之前，为医生和计划妊娠的病人之间提供咨询服务-提供证据支持、危险/益处指导。但这种规则并不针对于意外妊娠的情况。

三、.树干涂药，防治果树的蚜虫、红蜘蛛和介壳虫等。可在距地面2米高的树干上涂抹氧化乐果农药。药液被树木吸收后能运输到树体各部位，害虫一旦取食就会中毒死亡，防效可达85%以上。如果在涂药部位包扎绿色或蓝色的塑料薄膜，药效更好。

表1 日本厚生省药物局长通知(药发第607号)规定的孕妇用药记载要领[9]Tab1 Medication records essentials for pregnant women prescribed by the Notice(No. 607) issued by the Japanese M inistry of Health[9]

表2 虎门医院-药物致畸危险度评价[9]Tab2 Humen hospital-drug teratogenic risk evaluation[9]

表3 虎门医院-药物服用时期的致畸危险度评价[9]Tab3 Hum en hospital-d rug teratogenic risk evaluation during medication period[9]

1997年，FDA意识到1979年的标签条例存在缺点，与实际情况不一致。从公众的反馈中，FDA了解到条例太依赖于临床医生的判断，经常会被曲解和错误使用。主要的反馈意见如下：(1) 对妊娠风险的分类使用字母分类，像是级别分类系统，危险程度由A到X，危险度逐渐升高，对于分类C、D、X的风险/益处定义往往不能被开处方的医生领会。例如：反应停和异维甲酸基于其发育毒性被分类为X-它们被证明是人类的致畸剂，有很高的致畸胎作用。然而，口服避孕药被分类为X，主要是因为动物研究显示了发育畸形，提示在妊娠期间使用该药物没有益处-即对于已妊娠妇女，避孕药不能预防妊娠。可见，避孕药与反应停的危险程度是不同的。(2) 临床医生错误地假定每种特定分类意味着与分类相同程度的发育畸形风险，而且畸形的类型、严重程度和发生率是相似的。例如，妊娠期间服用药物的65%-70%被分类为C。这些药物可能有动物发育毒性或者完全没有动物数据。对于动物研究的C类药物，一些药物可能在1种动物种属中显示了较低的使胎儿体重降低或延迟成骨作用的发生率；一些药物可能在2～3个动物种属中显示了较高的致畸和/或胎儿流产的发生率。这些在动物研究结果中的差别可能提示了药物对人类导致预期发育畸形的风险是不同的。(3) 分类没有区分来自动物和人类的支持数据。B分类药物可能有阴性的动物研究结果，但是没有足够对照的人类研究结果。或者B分类药物可能有阴性的足够对照的人类研究结果，但是动物研究结果为阳性。这两种数据情况所分类的药物对人类胚胎的危险程度是相似还是不同还不清楚。

此外，目前的孕期用药分类系统并没有充分全面说明发育毒性(结构异常，功能缺陷，胚胎死亡和生长改变)。专家呼吁FDA应该在孕期用药标签上清楚区分风险信息和临床试验管理信息。

3 FDA颁布的关于妊娠和哺乳期间用药标签的第二代规则

第二代规则即试行条例描述了一个有序的，有组织的框架结构，能够清晰地利用可获得数据来呈现妊娠和哺乳期间用药的潜在风险。试行条例将会废除字母分类系统。所有的药物标签须参照妊娠期和哺乳期标签的最终规则所要求的格式和内容进行修订。

表4 虎门医院-药物致畸危险度综合得分(C)综合得分(C)=药剂的危险度点数(A) ×服用时期的危险度点数(B)[9]Tab4 Humen hospital-drug teratogenic risk comprehensive score(C)comprehensive score(C)=Drugsrisk points(A) ×Risk points during medication period(B)[9]

妊娠和哺乳期用药标签的下一级分类主要包括3个主要信息部分：风险概要，临床考虑，数据。“风险概要”主要是描述妊娠妇女服用该药物增加人类发育畸形和其他相关风险的可能性，哺乳期妇女服用该药物是否对婴儿造成危害。“临床考虑”主要描述妊娠和哺乳期间，服用药物可能对孕妇、胎儿、哺乳期妇女、哺乳期婴儿导致的风险以及剂量调整、干预措施的考虑。“数据”主要描述对人和动物的研究信息，它是“风险概要”和“临床考虑”的基础[3]。

4 FDA颁布的关于妊娠和哺乳期间用药标签的最终规则

4.1 最终规则的内容 2014年12月3日，美国FDA发布一项最终规则[10]，该规则对于妊娠及哺乳期间用药信息如何在处方药及生物产品标签中表述设定了标准，这项规则对妊娠期和哺乳期妇女及其孩子的用药安全以及处于生育期的女性和男性具有非常重要的意义。妇女和她们的卫生保健医生能够得到更多有用和最新的关于妊娠和哺乳期间用药对未来几年的影响的信息，这些改进将取代几十年的老标签制度，FDA对处方药和生物产品的标签信息提出了新的要求。

最终规则要求改变处方药标签信息的内容和格式，新的内容及格式要求将提供一个更加一致的方法，需包含妊娠及哺乳期间处方药及生物制品使用的相关风险及收益信息，以评价药物的益处和风险，以及有助于需服用药品的孕妇和哺乳期妇女后续的咨询服务，从而有利于她们及其孩子的健康。这项最终规则是FDA广泛努力改善处方药标签内容及格式的一部分，它先从医师标签规则开始。

这项规则使FDA于2008年5月提议并发布的多项规定终结，新的规则将于2015年6月30日生效。最终规则一旦生效，新批准的药物及生制制剂申请将要求立即使用新的格式，而之前批准的遵循医师标签规则的产品将逐步采用新的标签内容和格式要求。OTC药品的标签不会被改变，不会被最终规则影响。

到目前为止，FDA一直使用A、B、C、D及X来分类妊娠期间处方药和生物制品的使用风险，但是FDA收到的反馈评论显示字母分类系统容易造成混淆，因为它太简单，不能反映可利用的信息，可能导致对药物的错误使用。“改进的标签将会改变这些，” Kweder说，“现在医生有关于妊娠和哺乳期间用药的最新和分类有序的信息。他们能够更好地帮助他们的病人做出重要的关键决定。”

最终规则用三个详细的部分取代目前产品用来分类妊娠期间处方药使用风险的字母分类-A、B、C、D及X，该三个部分描述了可能需要药物治疗的妊娠妇女在真实医护环境下的风险。最终规则要求这三部分内容在标签中以“妊娠”“哺乳”及“男女生殖可能性”为标题，对药物或生物制品的使用提供详细说明。每部分具体内容必须包含一个妊娠及哺乳期用药的风险摘要，一个支持该摘要的讨论及帮助卫生保健供应商做出处方及咨询决策的相关信息。新方法基于可利用信息，为母亲、胎儿、母乳喂养的儿童和处于生育期的女性和男性所面临的潜在的益处和风险提供了解释。该规则还要求当相关药品信息更新时，药品标签内容也需要及时更新。改进的标签将取代旧的5个字母系统，为孕妇、发育的胎儿和哺乳的婴儿提供更多有帮助的用药信息。使用处方药或生物制品的孕妇被鼓励参加这项研究。

图1 美国目前使用标签(左)和最终规则要求标签(右)的比较Fig 1 Thecomparison between the currently used label(left) and the final rule required label(right)in the USA

图1是目前使用的处方药标签和最终规则要求标签的比较。

从图中可见，新的标签将分为三个部分，分别为妊娠部分、哺乳部分和男女生殖可能性部分。①妊娠部分：将提供有关孕妇药物使用的相关信息，如给药剂量及胎儿潜在的发育风险，要求有一个信息注册，收集与保留孕妇使用该药物或生物制剂时如何受到影响的数据。之前就建议过在药物标签中列入有关任何孕妇注册的信息，但直到现在一直没要求。②哺乳部分：以前的“Nursing M others”部分被重新命名，改为“Lactation(哺乳)”部分。哺乳部分将提供有关哺乳期药物使用的信息，如母乳中药物的量及对哺乳儿童潜在的影响。③男女生殖可能性部分：是标签新增加的部分，将包含妊娠检查、避孕及与药物有关的不孕症。这种信息已包含在标签中，但直到现在没有统一的放置位置。

“妊娠”及“哺乳”部分还将包含三部分内容：“风险概述”、“临床考虑”及“数据”。这些副标题将对人及动物对该药物使用的数据及有关妊娠或哺乳期妇女特定副作用提供更加详细的信息。新的标签格式和要求对信息进行了整理汇总，可以分层次地帮助告知卫生保健专业人员的处方决策及患者使用处方药的咨询。

4.2 最终规则颁布的原因及意义 为什么FDA要颁布这项规则呢？“FDA希望妊娠和哺乳期妇女以及她们的医疗保健医生在处方药使用中从最有用和最新的信息中获益，” FDA药物评价与研究中心新药办公室副主任、医学博士Kw eder称[11]。她说妊娠妇女及其医疗保健提供者需要这些信息，这是因为：①女性在妊娠期间平均需要使用3～5种药物；②很多妊娠妇女有慢性疾病，如哮喘、高血压、抑郁和糖尿病，这要求她们在妊娠前和妊娠期间继续服用药物；③妊娠期间可能会出现新的健康问题，或者原有疾病加重，需要进行治疗；④妊娠期间妇女的身体改变可能会影响到服药剂量。

“对于可能导致不孕和造成妊娠风险的用药，改进的标签将包括这方面的信息，” Kweder说。改进的标签还将包括更多关于药物是否会进入乳汁、进入多少以及如何影响婴儿的信息。决定服用哪种药物是一项复杂的和个性化的决定，需要跟医生进行讨论，但是FDA颁布的这项新的规则将帮助消除一些不确定的因素。“对于病人的最大益处是这些改变将会以最新的科学信息为基础，为成千上万的医疗产品做出更好的规定，”Kweder补充说，“我们的目标是授权健康专业人士和病人，以使妇女能够有足够的信心为自己及其家人做出治疗决策。”

妊娠和哺乳期的用药安全问题以及用药对于生殖系统的作用对人类健康至关重要，保护孕妇和处于哺乳期的儿童免于用药的不良反应，需要医学信息和科学不断地更新和进步。目前，我国没有实行妊娠期用药安全性分级制度，西药的临床使用参照美国FDA妊娠期用药安全性分级，中药临床应用的依据仅仅源于我国古代医学对妊娠期用药危险性的认识，认识较浅且不全面，导致无法全面正确地评价中药对妊娠的影响。建立具有我国特色的妊娠期安全用药分级制度和妊娠期安全用药评价体系具有必要性和可行性[8]。

FDA颁布的这个最终规则是众多的步骤之一[12]，这将为保障美国公众健康发挥强大而积极的作用，也将会为世界其他国家完善药品标签说明发挥积极的影响和推动作用。FDA相信对于妊娠和哺乳期间使用药品标签的规定会对公众健康起到积极的作用。标签应该清楚地描述目前已知或未知的针对用药群体的信息。用药标签将帮助医生为孕妇、哺乳期妇女和分娩期间用药的风险/受益做出决策。

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