乙肝病毒感染对妊娠及母婴的影响

张 鑫，王金亮

烟台市传染病医院检验科，山东 烟台 264001

全球大约有4亿慢性乙肝病毒感染者，其中有一半来自于母婴传播或儿童期感染，尤其是在乙肝比较流行的地区［1-2］。在亚洲8%～10%的人群为慢性乙肝病毒感染者，且高达50%的病例来自母婴传播［3］。相比之下，在发展中国家大部分新发病例均由成人间水平传播导致，在接受被动免疫治疗之前，有70%～90%新生儿发展为慢性乙肝感染患儿。当新生儿接受母婴乙肝免疫及其相关免疫预防治疗后，发病率可降至5%～10%。尽管有被动免疫的存在，仍有高达8%～30%的新生儿因母体的高病毒血症发展为慢性乙肝。

本综述主要论述与乙肝病毒感染对妊娠的影响，包括怀孕对慢性乙肝病毒感染的影响、母婴传播、HBV感染孕妇的相关安全数据以及乙肝病毒携带孕妇的管理。

1 妊娠期对慢性HBV感染的影响

在世界不同的地方慢性乙型肝炎病毒感染的患病率差别很大，从0.1%～20%［3］。“高”患病率（HBsAg阳性率>8%）区域包括亚洲（除日本外），中东撒哈拉沙漠以南的非洲地区，和亚马逊盆地。“中间”（2%～7%HBsAg阳性）患病率的地区包括，中亚和中东，欧洲东部和南部，以及部分美国南部。“低”患病率（<2%HBsAg阳性）包括美国，欧洲北部，澳大利亚，日本和美国南部。世界的人口的45%生活在“高”患病率的地区。

妊娠期大部分并未导致肝病的发作并且孕妇的肝酶指标基本正常。但是，关于HBsAg阳性孕妇怀孕过程中出现肝功能恶化或衰竭的病例时有报道［4］。生产后第1个月内有相当比例的孕妇有乙肝发作，无论是否存在HBeAg的血清转化［5］。在HBeAg阳性的慢性HBV母亲中，低HBeAg滴定量和低HBV DNA水平被认为与产后HBeAg减少相关。来自新西兰的一项最新研究显示，慢性HBV产妇妊娠期间平均HBV DNA水平均升高，并且产后下降。平均谷丙转氨酶（ALT）水平在孕期均下降并且在生产后显著上升，在产后6月内可升高3倍以上，该现象发生率为45%［5］。认识这一点对了解孕妇围产期慢性乙肝发作至关重要，这种发作可分为慢性发作和急性发作，严重者可导致死亡或肝移植的结局。HBV是一种非细胞毒性病毒，其相关肝病主要由免疫应答所介导。在慢性HBV感染过程中机体免疫应答扮演着一个十分重要的角色。妊娠期间，母体免疫系统有很多方式来防止婴儿产生排斥反应，滋养层以及子宫会产生诸如CD95L，吲哚胺2、中性粒细胞遗传因子以及调整TH1-TH2平衡来调整T淋巴细胞水平上调［6］。所有这些免疫状态的变化均在产后恢复正常，并且可能是这些免疫状态的变化导致了产后ALT水平的升高［5］。因此产后数月需要仔细检测HBV女性以防肝炎发作和血清转换的发生。

2 慢性HBV对妊娠的影响

关于慢性HBV对怀孕的影响报道不一。尽管只有少量文献报道HBV与严重的孕期并发症有关，但来自于香港和以色列的一些研究表明慢性HBV孕妇具有早产的风险［7］。其中未评估母体HBeAg状态或血清以及脐带血HBV DNA水平。最近来自希腊的一项研究证实自发现早产与脐带血HBV DNA水平具有显著相关性［8］。许多学者建议在怀孕最后三个月对血清HBsAg阳性和血清高HBVDNA水平孕妇进行核苷酸分析［9］，这种相关性将是下一步深入研究的一个重要领域。

2.1 母婴传播

母亲到婴儿的传播（母婴传播或垂直传播），是孕中或产后由母体迅速传播给婴儿的一种途径。传播可能发生于孕中，产程中或者产后的即刻。尽管这种由母体到婴儿的传播途径称为母婴传播，但其不同于围产期或新生儿期感染。围产期时间为孕28周至产后28 d。一个母亲HBeAg和HBsAg阳性的新生儿在出生后6个月内没有接受免疫治疗，其HBV感染的几率为70%～90%。但如其母亲仅HBsAg阳性而HBeAg阴性，则其HBV感染的几率为10%～40%，85%～95%的感染婴儿将发展为HBV携带者。母婴传播的病例主要发生于HBeAg和HBsAg阳性的母亲，该类婴儿期母体乙肝的暴发率显著高于其他年龄段［10］。

2.2 母婴传播的危险因素

母体HBeAg水平HBeAg可通过胎盘，尽管母体HBeAg阳性被认为是母婴传播的一个潜在危险因子，但这一观点尚未得到其他研究的支持［11］。印度的一项对比研究显示尽管均接受HBV免疫治疗，HBeAg阳性的母亲所生婴儿有70%HBeAg阳性，而HBeAg阴性母亲所生婴儿的这一数值为0，而且HBeAg阳性婴儿HBV进展迅速。这一研究认为，HBeAg在大多数的婴儿中穿过胎盘，并于产后6个月内被清除。母体HBVDNA水平和HBIg阳性与疫苗的失效相关，而HBeAg的其他影响不能被排除。

HBeAg阳性母亲中较低的抗HBV低定量与较高的母婴传播率相关，较高的抗HBV水平，可能是婴儿被动免疫失败中一个提示指标。

2.3 HBV病毒脱氧核糖核酸

血清HBVDNA被认为是母婴传播的重要独立危险因素。早期研究表明如果母体产前HBVDNA水平<5.5 log10copies/ml相比高于此水平的另外2/3孕妇其被动免疫的有效率为100%。一项来自加拿大的研究表明，母体HBVDNA>108copies/ml与免疫失效相关［12］。澳大利亚的另一项研究也表明了这一分界线，但目前的研究尚不能证实低HBVDNA水平是否具有关键性作用。

2.4 HBV基因变异

到目前已经发现了八个HBV变异的基因。A-H不同的变异基因在不同的地域有不同的分布，例如b和c主要分布在亚洲，a和d主要分布在欧洲，中东和印度。变异基因可认为是跟病毒载量和垂直传播频率相关的一个因子。例如，尽管乙肝病毒携带者和各地相似，但在亚洲尤其是我国，母婴感染率大约在10%～88%之间。而撒哈拉以南的非洲仅有8%或更少，这种差异主要被归因于HBV变异基因b和c。东南亚地区的患病个体均携带HBEeAg和较高的病毒载体，而这些患病个体中包含了大部分的孕龄女性。相反的在撒哈拉以南的非洲无论感染HBV变异基因a或e在15或16岁前均发生血清转换，产抗-HBV，从而导致大部分孕龄女性均携带抗HBV。一项研究表明，没有特定的HBV变异基因与产后母体HBEag水平下降有明确相关性。来自日本的一项关于HBV传播与HBV基因变异相关性的研究，但是尚无研究表明HBV基因变异与免疫失败有关［12］。由于不同基因型常位于不同的地理区域，相关的比较试验无法进行，因此基因型所产生的作用需要进一步的研究来证实。

3 母婴传播途径

3.1 感染的母亲传播给婴儿的3种途径。

3.1.1 产前 目前，HBV疫苗和高浓度乙肝免疫球蛋白联合，在阻断HBV母婴传播方面已取得了显著效果。但是，仍有10%的HBV阳性母亲所生产的婴儿逐渐发展成为慢性乙肝，在临床实践中，HBsAg和HBVDNA（脐带血清和围产期血清检测被用于HBV宫内感染）［13］，围产期血比脐带血更准确，因为脐带血可能被母体血液所污染。目前认为免疫失败的原因是产前或产中感染，其可能的机制是：（1）胎盘感染或通过胎盘传播，子宫内HBV感染主要通过胎盘由母体传播给胎儿，从母体到胎儿HBeAg和HBsAg浓度的下降提示了胎盘内，细胞间HBV的传播，HBV可感染胎盘中的所有细胞类型。血清HBVDNA高水平是HBV宫内感染发生的高危因子；（2）母体血经胎盘的渗出，早产或自发性流产，可能导致母体学和胎儿血的混合，增加了HBV传播的风险；（3）羊膜腔穿刺，任何原因的羊膜腔穿刺可将母体血带入宫内，因为穿刺针需要经过腹壁和子宫壁，实际上有高达38%的羊膜腔穿刺术可见明显的子宫内出血，但是现有的研究并没有明确的证明羊膜腔穿刺术可增加母婴传播率，主要原因可能是依赖于婴儿的HBsAg水平而非HBVDNA水平；（4）其他机制，HBV可通过外周血单核细胞传播给胎儿［14］。宫内传播也可以通过HBV感染者的卵细胞和精子传播。目前，许多细胞因子的多态性如r-干扰素和肿瘤坏死因子a的基因，被认为与HBV宫内感染具有相关性。分娩时传播，目前比较普遍的认为母婴传播主要发生于产时或者临产时，因为新生儿疫苗可以预防80%～95%的新生儿感染，理论上生产时HBV感染的危险因素包括母婴间血的微量混合或感染液体的吞咽部分胎盘渗血发生于产中或器械损伤，这些均可导致母体血和胎儿血的混合，从而增加感染风险，目前HBsAg和HBVDNA在孕期HBsAg阳性母亲的阴道上皮细胞，宫颈细胞，羊水和阴道分泌物标本中被检测到这些均增加了直接接触，而直接导致了感染的机会。产后传播，母乳喂养，目前是产后传播的主要因素，因为HBsAg在HBV感染母乳中被发现，在相当多的HBV感染母乳中被发现，另外，乳头的破损也可能传播HBV，但这一途径不被实验所支持，因为一般认为这种途径传播需要长期的亲密接触，但是研究指出，母乳喂养和常规疫苗治疗，围生期感染率相比并无差别，因而对于接受过疫苗免疫的新生儿，母乳喂养不应该被禁止，母乳喂养并不干扰HBV疫苗的免疫应答［15］。

3.1.2 产前阶段的预防 HBV免疫球蛋白注射，尽管有报道认为，分娩前注射HBIG可降低母婴传播的几率，但是来自我国的随机对照表明分娩前HBIg应用无助于预防母婴传播的发生，另外，所有分娩前使用HBIg的母亲的新生儿在出生时均无抗-HBs,他们摄像可能是HBIg转给胎儿需要对新生儿进行被动免疫。

有近10%的心声HBV携带者要在早产忍受慢性HBV的病痛尽管进行了有规律的免疫治疗，因为他们来自于宫内传播，免疫疗法是否成功主要取决于母亲中HBVDNA水平（病毒滴度）一种降低垂直传播的方法是孕期使用抗病毒药物，在该期最常应用的药物为拉米夫定。

一项来自10组随机临床试验的Meta分析用于判断拉米夫定在95名HBV携带者母亲减少宫内传播的有效性[9]，这项评估实验包括出生时接受免疫治疗的新生儿和从24～32周口服拉米夫定的孕妇，给在9～12月时拉米夫定组的新生儿比对照组在宫内暴漏率和围产期感染率方面地13%～24%，这一报道被研究的质量所限定[9]但是，一项最新研究表明，拉米夫定可将HBVDNA再降低至3 μg/mg，但在20%的孕妇中，治疗3月后病毒的载量持续上升（>1×107/ml）并持续变异，这提示需要更多的预防性抗病毒药物来预防传播。

尽管大多数的试验来自于拉米夫定的应用，但是其他核苷酸类药物的应用可能更好的解决对于拉米夫定治疗耐药的病例，任何一种口服的核苷酸类似药物均被FDA列为B类或C类药物，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦被列为C类药物，替比夫定和泰诺福韦被列为B类药物，一项最新研究证实了HBVDNA>6 μg/ml的HBeAg阳性病毒血症母亲在妊娠后6个月服用替比夫定60 mg/d预防母婴传播的有效性这一研究证实在预防新生儿HBV传播方面替比夫定加疫苗由于HBIg和HBV疫苗（0%对8%），在这一试验中，两组在产后28周在副作用或先天性畸形方面并无统计学差异，这一试验重新认证了来自中国的研究，该研究在孕28～32周使用替比夫定至产后30 d［16］，所有孩子均接受了主动和被动免疫预防，替比夫定组感染率为0%而对照组为13.3%。

目前，尚未有泰诺福韦用于HBV单一的孕妇的前瞻性研究，但是，作为孕期B类药物，泰诺福韦已在合并HIV的孕妇治疗中证实了其安全性（部分合并HBV感染）恩替卡韦和阿德福韦被推荐用于孕妇。

3.2 产时干预

剖宫产或器械生产，关于不同生产方式对HBV母婴传播的影响尚有争论，在母婴传播的病例中，一大部分来自于产时的传播，相应的机制包括子宫收缩，胎膜破裂和胎儿通过产道为母体感染血液的直接接触，一项最近的Meta分析（789名患者的随机试验）认为剖宫产的顺产可明显降低新生儿HBV传播率（ECS10.5%，经阴产28%）这种差异是有显著的统计学意义[17]。但是研究方法和随机步骤，缺乏单盲步骤，这些均令剖宫产的优势有一定不可靠性。仍需要高质量的随机对照试验来确实剖宫产的优势性，另外剖宫产必须在宫缩和羊膜破裂前施行才有优势［17］。

3.3 产后阶段干预

一项最近的meta分析显示新生儿HBV感染风险，接受免疫作为28%（安慰剂组对比）单与疫苗相比就HBIg可受大程度的降低感染风险[18]HBV和HBIg于产后12～24 h内使用，随后进行3次预防对HBsAg和HBeAg母亲的急慢性肝炎的预防有85%-95%的有效率尽管临床研究仅评估了产后24 h内使用HBV疫苗和HBIg的有效性，但有研究指出HBIg暴露72 h后的使用仍具有相当的有效性，HBV疫苗和HBIg对HBsAg阳性/HBeAg阴性婴儿出生与HBsAg阳性/HBeAg阳性而可能有相同的有效性。

HBV疫苗可单独使用于某些偏远地区，因为母体HBsAg无法经过实验室的评估，在随机安慰剂对照实验证实出生后12 h内有接种HBV疫苗（不含HBIg）可预防70%～95%的围产期HBV感染而这些新生儿的母亲HBsAg和HBeAg均阳性HBV高发地区研究指出生后即使使用首剂HBV疫苗可高效预防HBV传播，第二剂在1～2月龄时使用，而6～8月时使用第3剂。

所有孕妇均应在产前接受有计划的HBsAg检测，尽管他们之前可能接受过检测或疫苗的接种，高危的孕妇（有毒品注射史，有多个性伴侣或性伴侣HBsAg阳性的，有性传播疾病治疗史的或近期注射过毒品或药品的）和临床肝病孕妇应该在入院生产前进行检测。

4 乙肝病毒携带孕妇的管理

4.1 有妊娠要求慢性乙肝女性的处理

EASL2012指南强调在应用HBV治疗前应将怀孕年龄作为家庭计划的部分。应告知孕妇如可能，怀孕时药物用安全剂量，如果一名没有肝纤维化的妇女计划近期怀孕，其应该延迟治疗方案直至孩子出生，如果一名有肝纤维化或肝硬化的妇女计划怀孕，那应该在限定的时间段给与PEG-IFN治疗，必须指出PEG-IFN治疗期间需要有效地避孕措施。如果PEG-IFN失败，那怀孕也需使用核苷酸类似物进行维持治疗。替诺福韦是该种情况的最佳选择。

Apasl2012指南强调对于孕龄期患者，更推荐非孕患者应用IFN，孕期是否应用需要商榷。孕期可应用B类核苷酸类似物治疗。

4.2 服药期间怀孕或孕期诊断为HBV感染的处理

对于HBV治疗期间发现怀孕的女性，其处理方案必须是个体化的，对于该情况鼻血决定治疗是否停止，鉴于此必须考虑母亲和胎儿的健康情况。胎儿方面主要考虑胚胎期暴露于药物的安全性。

单从胎儿方面讲，停止治疗是可选的，尤其是母亲希望不给胎儿带来负面影响，母亲方面主要考虑停药或继续治疗对肝炎的近期或远期进展影响。首先确定可否安全停用抗病毒药物，在未怀孕的女性早期抗病毒研究中安全性停药是不可取代。总的来说，如果患者已有中度肝纤维化，HBVDNA水平会发生反弹，出现显著的肝炎发作症状，但如果肝硬化或肝炎处于进展期，停止药物治疗带来的结果是不可弥补的。

总的来说，停药所致的严重后果发生率相对较低，对于非进展性肝硬化孕妇可间断性用药以防止胎儿的持续感染也可能是一种可选的方法。

EASL2012指南强调抗HBV治疗期间怀孕，治疗方案需要进行重新评估，处于肝硬化进展期病人需限制性使用药物，PEG-FIN必须停止，并更换为FDA推荐的B类核苷酸类似物，而C类核苷酸类似物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦应被更换为B类药物，而在B类药物中，替诺福韦效果更优，因其有高效屏障和可信的安全数据。

EASL2012指南强调，如果一个孕妇未经过抗HBV治疗或是治疗中断，应该对孕妇进行密切监测，因为有肝炎爆发的可能，尤其是在产后。

5 小结

慢性乙肝感染，在孕妇中常表现的比较温和但是产后容易爆发。乙肝病毒对妊娠的影响通常不大，但是这也取决于肝病的严重程度。孕期所有的治疗方案必须对母体和婴儿的健康进行评估。母婴传播通过免疫治疗降到最小化，但是高水平的病毒血症常是免疫治疗失败的危险因子。在妊娠的最后时期进行乙肝控制包括识别乙肝病毒水平，评估乙肝严重程度，抗病毒治疗是最有效的降低母婴传播的方法。是否使用抗病毒药物应采用个性化原则。进行感染检测以及免疫接种对于新生儿是必要的。

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