抗凝治疗对妊娠期易栓症孕妇妊娠结局的影响研究*

李末娟　熊　丹　林还珠

抗凝治疗对妊娠期易栓症孕妇妊娠结局的影响研究*

李末娟①熊丹②林还珠①

目的：初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性，并就抗凝治疗对妊娠期易栓症孕妇妊娠结局的影响进行分析。方法：采集2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例进行回顾性分析，将孕妇按照治疗方法分为治疗组和对照组，各30例。治疗组进行抗凝治疗，对照组未给予抗凝治疗，初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性，并分别对孕妇妊娠结局进行研究分析。结果：治疗的D-二聚体水平显著低于对照组（P＜0.05），两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，治疗组妊娠期高血压综合征、胎儿生长受限、不明原因的复发性流产、新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降，差异均有统计学意义 （P＜0.05），巨大儿、胎儿死亡情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：预防性给予药物治疗能够改善妊娠期易栓症患者的不良妊娠结局，值得进行临床推广。

抗凝治疗； 妊娠期易栓症； 妊娠结局

First-author's address：The Second Hospital People's of Zhanjiang， Zhanjiang 524000 ，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.27.006

近年来，研究发现许多妊娠结局不良的妇女具有血栓形成倾向，这些不良妊娠结局包括妊娠高血压综合征、胎盘早剥、胎儿生长受限、死胎及不明原因的习惯性流产等，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为易栓症，也称为血栓前状态。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成。许多研究都显示，提高易栓症预防及处理水平能够改善与之相关的妊娠不良结局。对于妊娠期易栓症相关并发症的预防措施应当包括危险因素识别、相应指标筛查和监测及药物预防干预3个方面。提高对妊娠期易栓症的认识，包括其概念、病因、对母婴不良结局的影响、筛查、并发症的预防、处理等。本研究初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性，以及预防性给予药物治疗能否改善妊娠期易栓症患者的不良妊娠结局，进而引起妇产科临床医生对妊娠期易栓症防治的关注。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例，将孕妇按照治疗方法分为治疗和对照组各30例。治疗组年龄（25.15±2.19）岁，孕次（2.98±0.31）次，产次（0.40±0.21）次。对照组年龄（25.26±2.01）岁，孕次（3.02±0.29）次，产次（0.39±0.23）次，两组孕妇的基本情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 对照组未给予抗凝治疗。治疗组进行抗凝治疗：自诊断妊娠易栓症起开始用药，每日安排妊娠期易栓症孕妇口服阿司匹林1次，20 mg/次，皮下注射小分子肝素一次，4500 U/次。在给药过程中要定期监测纤维蛋白原、凝血酶原时间、凝血酶时间、抗心磷脂抗体以及血小板计数、D-二聚体。使用小分子肝素时要保证D-二聚体的水平在0.25～0.55 mg/L，当小分子肝素的浓度低于0.25 mg/L时则停用小分子肝素，但继续口服阿司匹林。在服用阿司匹林期间，在对血小板计数进行监测并灵活调整用药的具体方案。

1.3检测指标 包括治疗前后凝血检测指标（凝血酶原时间、凝血活酶时间、D-二聚体）及血小板计数，统计孕妇的妊娠结局及胎儿并发症情况。

1.4统计学处理 本文采用SPSS 19.0进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用 t 检验，计数资料采用 χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1治疗后凝血检测指标的变化 两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗组D-二聚体水平显著低于对照组（P＜0.05），高凝易栓状态减轻，见表1。

表1　治疗后凝血检测指标比较（±s）

表1　治疗后凝血检测指标比较（±s）

组别凝血酶原时间（s）凝血活酶时间（s）纤维蛋白原（g/L）血小板计数（×109/L）D-二聚体治疗组（n=30）11.0±0.125.4±2.03.7±0.7207.0±0.70.2±0.1对照组（n=30）10.9±0.125.9±1.93.8±0.8207.0±0.70.5±0.2 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05

2.2两组妊娠期易栓症患者的妊娠结局比较 治疗组妊娠结局优于对照组，见表2。

表2　两组妊娠期易栓症患者的妊娠结局比较　　　例（%）

2.3治疗组及对照组新生儿的并发症的情况比较 治疗组新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），巨大儿和胎儿死亡情况两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　两组新生儿的并发症的情况比较　　　　例（%）

3　讨论

近年来，研究发现许多妊娠结局不良的妇女具有血栓形成的倾向，这些不良妊娠结局包括妊娠高血压综合征、胎盘早剥、胎儿生长受限、死胎及不明原因的习惯性流产等，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为易栓症（ thrombophilia），也称为血栓前状态［1］。10%的妊娠期妇女均存在血栓形成的倾向，尤其是曾患有静脉血栓栓塞 （venous thromboembolism，VTE）的妇女，易栓症的发生率高达50%。持续高凝血状态可能是由于凝血因子、抗凝蛋白等存在遗传性或获得性缺陷所导致［2］。这种血栓前状态不一定会引起血栓性疾病，但有可能选择性地影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成［3］。女性在正常妊娠时，血液系统存在生理性的高凝倾向，但遗传性或者获得性易栓症会增高孕妇出现血栓的可能性［4］。遗传性易栓症大多是由凝血酶原基因（prothrombin gene）及凝血因子 V 基因突变导致的，获得性易栓症中最常见的为抗磷脂综合征［5］。抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体和血小板、内皮细胞及单核细胞直接结合，对血栓前状态转为血栓、炎症反应均起到促进作用［6］。此外，抗磷脂抗体对胎盘进行攻击，细胞滋养细胞会分化形成绒毛外滋养细胞及合体滋养细胞，合体滋养细胞在胎儿和孕妇见形成保护，绒毛外滋养细胞侵蚀子宫内膜，对血管进行重铸［7］。如果上述过程受阻，胎盘的功能会受到影响，导致早产儿、巨大儿、窒息、胎儿窘迫、胎儿死亡的发生率增高［8］。Adi等［9］以7167 例早期流产的妇女以及4038 例晚期流产的妇女作为研究对象，研究遗传性易栓症和获得性易栓症对不良的妊娠结局的影响，研究结果表明，早期流产与 FVL突变以及 PT G20210A突变均相关；此外，早期流产和抗心磷脂抗体存在较大的相关性。

自孕妇妊娠中期起，几乎全部的凝血因子都存在不同程度的增多，分娩时凝血因子增长至最多，尤其是因子Ⅷ、Fg和因子Ⅶ。此外，在妊娠期PC及PS等抗凝血成分减少，特别是PS能减少50%～70%［10］。当孕周逐渐增加，纤溶酶原激活剂（ PA）逐渐增多，Ⅰ型及Ⅱ型纤溶酶原激活物抑制剂（ PAI）均增多，总体表现为纤溶活性降低。随着凝血因子增加、纤溶活性降低以及抗凝血成分减少，妊娠晚期的孕妇会出现生理性的易栓状态，虽然这有利于孕妇在生产后高效率、快速止血，也同时加大了产妇患易栓症的可能性［11］。妇女在妊娠期血容量会发生生理性增加，血流速降低，同时静脉血管扩张，妊娠 3个月以后变化愈发明显。妊娠变大的子宫对下腔静脉及压迫髂静脉产生压迫，导致产妇的下肢静脉处血流瘀滞，更容易形成血栓［4］。许多研究都显示，提高易栓症预防及处理水平能够改善与之相关的妊娠不良结局［12-13］。对于妊娠期易栓症相关并发症的预防措施应当包括危险因素识别、相应指标筛查和监测及药物预防干预3个方面。提高对妊娠期易栓症的认识，包括其概念、病因、对母婴不良结局的影响、筛查、并发症的预防、处理等等。如何对妊娠不良结局作出改善以提高妊娠的成功率，减少药物对孕妇的毒副作用，均具有重要的意义。虽然现在对易栓症的病因在基因水平上的认识比以往有所增多，对妊娠期易栓症进行全面筛查在临床方面并不合理。所以评估孕妇在妊娠期和生产后形成血栓的危险因素并且根据具体情况设计针对性的预防方法具有重要意义。目前，预防性给予抗凝药物治疗还存在争议，对预防性药物治疗的最佳时间和方法，适合对象也无定论，仍需要继续分析研究［14］。对有可能进行妊娠期抗凝治疗的孕妇要受孕前或者妊娠早期阶段做相关的评估。普通的肝素或者小分子肝素可能导致出血等并发症的出现，但对于曾患有血栓的孕妇、有过不良妊娠结局史的孕妇和患有遗传性及获得性易栓症的孕妇，进行预防性药物抗凝可能具有良好的作用［15］。

本研究采集2014年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例进行回顾性分析，初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性，并分别对孕妇妊娠结局的情况进行研究分析，进而引起妇产科临床医生对妊娠期易栓症防治的关注。结果显示：治疗组的D-二聚体水平显著低于对照组（P＜0.05），两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组和对照组比较，其妊娠期高血压综合征、胎儿生长受限、不明原因的复发性流产、新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降，治疗组的妊娠结局优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），巨大儿和胎儿死亡情况差异无统计学意义 （P＞0.05），以上均说明预防性给予抗凝药物治疗可以改善妊娠期易栓症患者的不良妊娠，值得进行临床推广。

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Effects of Anticoagulant Therapy on the Pregnancy Outcome in Pregnant Women with Pregnancy Thrombophilia

/LI Mo-juan，XIONG Dan，LIN Huan-zhu.//Medical Innovation of China，2015，12（27）：021-023

Objective：To explore effects of anticoagulant therapy on the pregnancy outcome in pregnant women with pregnancy thrombophilia.Method：60 patients with pregnancy thrombophilia from February 2012 to March 2015 in our hospital were divided randomly into experiment group and control group， with 30 patients in each group.The experiment group was given anticoagulant therapy but the control group was not given.And then，preliminary study on relationship between coagulation function changes and thrombophilia occurred and the situation on pregnancy outcomes of pregnant women were researched and analyzed.Result：D-dimer levels of experiment group was significantly lower than the control group（P＜0.05）.There were no significant differences between the two groups on prothrombin time，fibrinogen，platelet count and prothrombin time （P＞0.05）； Preterm children，great children，asphyxia，fetal distress of the experiment group were significantly fewer than those of the control group according to the statistical analysis（P＜0.05）； there were no significant differences on huge children or fetal death（P＞0.05）.Conclusion：Anticoagulant therapy has a very important value in the improvement of the pregnancy outcome of patients with pregnancy thrombophilia.

Anticoagulant therapy； Pregnant thrombophilia； Pregnancy outcome

2014年湛江市非资助科技攻关计划项目（2014B01215）

①广东省湛江市第二人民医院 广东 湛江 524000

②广东医学院附属医院

李末娟

（2015-06-05） （本文编辑：陈丹云）