口腔扁平苔藓患者情绪障碍与唾液皮质醇和脱氢表雄酮水平的相关性*

莫 珩，高承志，王少杰，曲 姗

1)北京大学人民医院口腔科 北京100044 2)北京大学人民医院中医科 北京100044 3)北京大学人民医院心理科 北京100044

(2015-07-08收稿 责任编辑 赵秋民)

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是一种病因不明、伴有慢性浅表性炎症的皮肤-黏膜角化异常性疾病。其临床分型多样，根据病损基部黏膜状况可分为普通型(又称非糜烂型)和充血糜烂型，后者是OLP的常见亚型。与非糜烂型相比，该亚型具有病情反复发作、迁延不愈、自发痛和刺激痛明显、恶变率相对较高等特点［1］。相关研究［2-5］提示OLP可能是一种由T细胞介导的免疫反应性疾病，因此OLP与免疫因素相关。近年来研究［6-7］认为OLP的发生、发展与心理因素关系密切。社会心理性应激经过大脑边缘系统，激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)轴，促使肾上腺分泌皮质激素(在人体中主要表现为皮质醇)并释放。持久而强烈的应激可导致HPA轴过度活化，造成肾上腺皮质激素分泌过多，导致机体内环境紊乱，影响T细胞的成熟，减弱其免疫力［8］。唾液皮质醇近年来被认为是较好的评价肾上腺皮质功能敏感性和特异性的一线指标［9］。脑神经甾体脱氢表雄酮(dehydydroepiandrosterone，DHEA)是体内一种重要的神经甾体，它是皮质醇的内源性拮抗剂，也是精神和行为的内源性调控剂［10］。该研究采用心理量表——汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depress scale，HAMD)对31例糜烂型OLP患者、40例非糜烂型OLP患者和31例正常对照的心理因素进行评估，并检测唾液皮质醇和唾液DHEA的水平，探究OLP的发生、发展与精神因素之间的联系，以期为OLP的治疗提供一个新的突破口。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年1月至2015年1月就诊于北京大学人民医院口腔科黏膜专业门诊的患者71例，根据《口腔扁平苔藓诊疗指南(试行)》，通过详细询问病史、临床检查，均符合OLP诊断标准(可疑病例经病理活检确诊)。71例患者根据病损基部黏膜状况分为糜烂型OLP组和非糜烂型OLP组。31例糜烂型OLP组患者中男9例，女22例;年龄23～71(51.1±13.5)岁。40例非糜烂型OLP组患者中男14例，女 26例;年龄 22～72(51.3±13.5)岁。另选择同期在北京大学人民医院普通综合门诊进行口腔检查者作为正常对照组(31例)，其中男12例，女19例;年龄25～73(50.4±14.7)岁。

该研究对象的纳入标准:①知情同意参加研究者。②年龄满18周岁。③初中及以上文化程度，无认知障碍和精神疾患。排除标准:①患有灼口综合征、盘状红斑狼疮或白斑等其他口腔黏膜病。②患有系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾病。③患有较严重的系统性疾病、肿瘤。④既往有肾上腺皮质功能异常病史者。⑤长期或近期(实验开始前30 d)有使用糖皮质激素或免疫抑制剂，使用抗抑郁、抗焦虑药物，口服避孕药等情况。⑥某些药物或银汞合金充填物可能引起苔藓样反应者。⑦近期有精神疾病史者。⑧试验过程记录不完整，影响疗效判断者。该研究经过北京大学人民医院伦理委员会的评估和严格审核，最终得到执行同意;所有参与者均同意并签署了知情同意书。3组在年龄、性别方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 焦虑、抑郁心理症状评估 采用 HAMA、HAMD评定3组受试者的焦虑、抑郁状况。采用一对一的访谈法，由经过训练的精神科医生按照随机双盲的原则进行，由患者连续回答上述2个量表的问题。HAMA的临界值为14分，HAMD的临界值为20分。

1.3 唾液皮质醇和DHEA水平测定 3组受试者均于上午8:00至9:00收集唾液标本(为减少唾液皮质醇和DHEA的日变化误差)，要求患者在收集唾液1 h前不得刷牙，不得进食，唇部不得敷药或是化妆，睁眼端坐低头，咀嚼无糖口香糖3 min后，将5 min内流出的唾液收集到14 mL聚乙烯管中，收集的唾液样本冷冻(－80℃)保存待用。2～5个月后进行皮质醇和DHEA测定:待样本溶解后，以4 000 r/min离心5 min，去除内含的唾液蛋白，在上清液中获取纯唾液，使用特定的放射免疫分析试剂盒测定皮质醇和DHEA水平，实验步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0进行分析。应用单因素方差分析和LSD-t检验比较各组间的HAMA得分、HAMD得分以及唾液皮质醇和DHEA水平的差异。采用Pearson相关分析法评估糜烂型OLP组和非糜烂型OLP组唾液皮质醇和DHEA水平与HAMA、HAMD得分之间的相关性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组受试者HAMA、HAMD得分及唾液皮质醇和DHEA水平的比较 见表1。

表1 3组受试者HAMA、HAMD得分及唾液皮质醇和DHEA水平的比较

2.2 糜烂型OLP组、非糜烂型OLP组患者HAMA、HAMD得分与唾液皮质醇、唾液DHEA水平的相关分析 糜烂型OLP组患者唾液皮质醇水平与HAMA 得分(r=0.965，P ＜0.001)和 HAMD 得分(r=0.923，P ＜0.001)呈正相关;而唾液 DHEA水平与 HAMA 得分(r= －0.948，P ＜0.001)和HAMD 得分(r= －0.966，P ＜0.001)呈负相关。非糜烂型OLP组唾液皮质醇水平与HAMA得分(r=0.963，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=0.957，P ＜0.001)呈正相关;而唾液DHEA水平与HAMA得分(r= － 0.962，P ＜ 0.001)和 HAMD 得分(r=－0.971，P ＜0.001)呈负相关。

3 讨论

OLP的病因和发病机制目前尚不明确。以往有许多学者［6-7］通过各种心理测验量表的测定和分析，证实了OLP患者多有精神创伤史，OLP的发病与患者负性生活事件如刺激、焦虑、抑郁等情绪障碍密切相关。该研究结果显示:糜烂型OLP组与对照组的HAMA、HAMD得分比较差异均有统计学意义，而非糜烂型OLP组与对照组的HAMA、HAMD得分比较差异无统计学意义，提示糜烂型OLP的发生、发展与焦虑、抑郁等情绪障碍有关。

负性生活事件可以引起机体免疫功能的改变，是OLP发病的诱因之一。有研究［11］报道紧张、焦虑和抑郁等情绪障碍通过增加Th2反应而改变Th1/Th2细胞因子的平衡，从而促进了免疫功能的异常调节，参与了自身免疫疾病的发生。情绪障碍的心理过程触发了神经内分泌激素的分泌，可能导致免疫调节异常和自身免疫疾病细胞因子的产出［12］。个体长期生活在慢性应激状态下，可引起多种疾病，这可能是由于心理内分泌免疫网络紊乱导致HPA轴过度激活引起的。皮质醇作为重要的“应激”激素，是肾上腺皮质分泌的糖皮质激素的主要组分，机体早晨的皮质醇水平能很好地反映肾上腺皮质的功能［9］。DHEA是一种兴奋性神经甾体，在情绪反应、免疫过程、糖及脂代谢等方面具有独特功能［13］。DHEA是通过HPA轴活化肾上腺分泌的一种皮质类固醇，也可以在中枢神经系统和生殖腺中合成，它是皮质醇的内源性拮抗剂，也是精神和行为的内源性调控剂［10］。虽然DHEA的实际作用机制目前还尚未完全发现并且存在着争议，但低浓度的DHEA被发现于特定的免疫疾病的患者中，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抑郁症、灼口综合征等。它通过调节Th1细胞而增加IL-2的分泌，并且通过调节Th2细胞而降低IL-6和IL-10的分泌。DHEA水平的下降导致了细胞因子的平衡发生失调，而这一失调涉及多种自身免疫性疾病的发病机制［14］。

唾液皮质醇能反映血清中具有生物活性的游离皮质醇水平，与血清游离皮质醇有很好的相关性。同样，唾液样本中 DHEA的水平与血清样本中DHEA是互相对应的，可以衡量血清中DHEA的生物活性含量［7］。此外，唾液样本的收集既简便易行又不具侵入性，也不像抽血那样给患者带来心理压力，避免了对静脉穿刺的应激反应(对患者可能造成的血清皮质醇和DHEA的一过性变化)。

唾液的放射免疫检测是采用专门为唾液设计、灵敏度高的放射免疫分析试剂盒。该研究结果显示，糜烂型OLP组唾液皮质醇水平高于对照组，而非糜烂型OLP组与对照组比较差异无统计学意义。此外，用Pearson相关性分析发现，糜烂型OLP组患者的唾液皮质醇水平与焦虑、抑郁量表得分均呈正相关性。根据该研究结果推测，糜烂型OLP患者由于焦虑、抑郁等情绪障碍，导致机体处于慢性应激状态，进而激活HPA轴，使得皮质醇分泌增加。

但是，也有一些学者认为目前的研究结果还不能确定精神因素与OLP发病间具有直接的联系，精神因素在OLP发病中的作用机制目前尚难以阐明:林玲等［15］采用焦虑自评量表、抑郁自评量表、HAMA、HAMD对56例OLP患者进行评定，发现OLP组患者的焦虑、抑郁等情绪障碍较正常组差异无统计学意义，故不能断定OLP的发生、发展与焦虑、抑郁等情绪障碍有关;另外，未发现OLP患者的血清皮质醇水平与焦虑、抑郁等情绪障碍相关。这一结论与Hirota等［16］和 Alshahrani等［17］的研究结果相似。Girardi等［18］对31例OLP患者的唾液皮质醇测定发现，与正常对照组相比差异无统计学意义，OLP组患者抑郁、焦虑评分与唾液皮质醇之间并无相关性。

以上这些研究得出了与作者研究不一致的结果，其原因可能与以下两方面的因素有关:首先，不同的研究采用了不同的心理量表和不同的统计学方法，导致出现了以上有争议性的结果。评估焦虑、抑郁等情绪障碍的心理量表种类繁多，但并未采取统一的标准。其次，在上述这些研究中，OLP患者并没有进行临床分型，非糜烂型OLP与糜烂型OLP混在一起，从而导致差异很大甚至相反的研究结果。

很多研究［19-21］发现，抑郁症患者的DHEA水平低于正常人，而应用DHEA治疗后症状明显改善。Dias Fernandes等［22］研究发现灼口综合征患者早晨唾液中的DHEA水平低于正常对照组。该研究结果显示，糜烂型OLP患者唾液中的DHEA水平虽然低于正常对照组，但差异并无统计学意义，其原因可能与该研究的样本量偏少有关，有待于扩大样本进一步验证。另外，根据该研究的纳入和排除标准，一些使用抗抑郁和焦虑药物治疗的OLP患者被排除在外，而这些药物可能会影响唾液中DHEA的水平;因此可以推测，由于这些病例的排除，影响了OLP患者唾液中DHEA水平。这一结论与Girardi等［18］的研究结果相一致。此外，Pearson相关性分析发现，糜烂型OLP组和非糜烂型OLP组患者的唾液DHEA水平与焦虑、抑郁量表得分均呈负相关。

综上所述，情绪障碍和唾液皮质醇在OLP特别是糜烂型OLP的发病中发挥了作用。将唾液皮质醇作为OLP患者应激水平的指标可尝试在口腔科临床中使用。

［1］陈谦明.口腔黏膜病学［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2008:101

［2］ Adami GR，Yeung AC，Stucki G，et al.Gene expression based evidence of innate immune response activation in the epithelium with oral lichen planus［J］.Arch Oral Biol，2014，59(3):354

［3］ Viguier M，Bachelez H，Poirier B，et al.Peripheral and local human papillomavirus 16-specific CD8+T-cell expansions characterize erosive oral lichen planus［J］.J Invest Dermatol，2015，135(2):418

［4］雷蕾，谭为霞，于淼，等.口腔扁平苔藓局部淋巴细胞增殖细胞核抗原、Bcl-2、Bax的表达［J］.南方医科大学学报，2009，29(5):946

［5］李相如，朱奎成，乔彬.口腔扁平苔藓患者口腔黏膜超微结构特征和细胞凋亡检测［J］.郑州大学学报:医学版，2015，50(4):485

［6］ Valter K，Boras VV，Buljan D，et al.The influence of psychological state on oral lichen planus［J］.Acta Clin Croat，2013，52(2):145

［7］ Gavic L，Cigic L，Biocina Lukenda D，et al.The role of anxiety，depression，and psychological stress on the clinical status of recurrent aphthous stomatitis and oral lichen planus［J］.JOral Pathol Med，2014，43(6):410

［8］ Capitanio JP，Mendoza SP，Cole SW.Nervous temperament in infant monkeys is associated with reduced sensitivity of leukocytes to cortisol＇s influence on trafficking［J］.Brain Behav Immun，2011，25(1):151

［9］ Tell D，Mathews HL，Janusek LW.Day-to-day dynamics of associations between sleep，napping，fatigue，and the cortisol diurnal rhythm in women diagnosed as having breast cancer［J］.Psychosom Med，2014，76(7):519

［10］许绍芬.神经生物学［M］.2版.上海:上海医科大学出版社，1999:284

［11］Ko FY，Tsai SJ，Yang AC，et al.Association of CD8 T cells with depression and anxiety in patients with liver cirrhosis［J］.Int JPsychiatry Med，2013，45(1):15

［12］Boscolo P，Youinou P，Theoharides TC，et al.Environmental and occupational stress and autoimmunity［J］.Autoimmun Rev，2008，7(4):340

［13］Singh N，Zangmo R，Kumar S，et al.A prospective study on role of dehydroepiandrosterone(DHEA)on improving the ovarian reserve markers in infertile patients with poor ovarian reserve［J］.Gynecol Endocrino，2013，29(11):989

［14］Hazeldine J，Arlt W，Lord JM.Dehydroepiandrosterone as a regulator of immune cell function［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2010，120(2/3):127

［15］林玲，唐国瑶.口腔扁平苔藓与情绪障碍的相关性研究［J］.临床口腔医学杂志，2009，25(10):622

［16］Hirota SK，Moreno RA，Dos Santos CH，et al.Psychological profile(anxiety and depression)in patients with oral lichen planus:a controlled study［J］.Minerva Stomatol，2013，62(3):51

［17］Alshahrani S，Baccaglini L.Psychological screening test results for stress，depression，and anxiety are variably associated with clinical severity of recurrent aphthous stomatitis and oral lichen planus［J］.J Evid Based Dent Pract，2014，14(4):206

［18］Girardi C，Luz C，Cherubini K，et al.Salivary cortisol and dehydroepiandrosterone(DHEA)levels，psychological factors in patients with oral lichen planus［J］.Arch Oral Biol，2011，56(9):864

［19］Morgan ML，Rapkin AJ，Biggio G，et al.Neuroactive steroids after estrogen exposure in depressed postmenopausal women treated with sertraline and asymptomatic postmenopausal women［J］.Arch Womens Ment Health，2010，13(1):91

［20］Morrison MF，Freeman EW，Lin H，et al.Higher DHEA-S(dehydroepiandrosterone sulfate)levels are associated with depressive symptoms during the menopausal transition:results from the PENNovarian aging study［J］.Arch Womens Ment Health，2011，14(5):375

［21］Van Voorhees EE，Dennis MF，McClernon FJ，et al.The association of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate with anxiety sensitivity and electronic diary negative affect among smokers with and without posttraumatic stress disorder［J］.JClin Psychopharmacol，2013，33(4):556

［22］Dias Fernandes CS，Salum FG，Bandeira D，et al.Salivary dehydroepiandrosterone(DHEA)levels in patients with the complaint of burning mouth:a case-control study［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2009，108(4):537