丙型肝炎抗病毒治疗的远期疗效与安全性

龙云铸　谭英征　李丹　周青　傅京力　赵韵华

丙型肝炎抗病毒治疗的远期疗效与安全性

龙云铸谭英征李丹周青傅京力赵韵华

目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林对丙型肝炎抗病毒治疗的远期疗效与安全性分析。方法选取2004年2月至2006年10月126例经抗病毒治疗的丙型肝炎患者作为治疗组，另选取45例未进行抗病毒治疗的丙型肝炎患者作为对照组，比较两组患者的病毒学应答效果，累积随访8年内患者的远期疗效，进行安全性评价。结果 治疗组患者获得cRVR 39例（31.0％）、qRVR 74例（58.7％）。对照组患者获得cRVR为6例（13.3％）、qRVR 4例（8.9％）；在EVR方面，治疗组在cEVR方面与对照组差异有非常显著性意义（P＜0.01）；治疗组患者获得 ETVR 106例（84.1％）、SVR 87例（69.0％），对照组ETVR为10例（22.2％）、SVR为1例（2.2％）差异有非常显著性意义（P＜0.01）；累积随访达8年左右，发现未持续病毒学应答组患者在肝功能异常（74.36％）、全因病死率（23.08％）、HCV RNA阳性率（79.49％）、肝因性病死率（23.08％）、肝纤维化比例（23.08％）、肝硬化比例（20.51％）以及肝癌发生率（12.51％）均与持续病毒学应答组（分别为9.20％、8.05％、13.79％、2.39％、3.48％、2.39％、2.39％）、对照组（分别为95.56％、26.67％、95.56％、26.67％、28.89％、15.56％、24.44％）差异有统计学意义（P＜0.01）；未持续病毒学应答组与持续病毒学应答组各方面在血液流变学异常方面差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎患者获得持续病毒学应答效果明显增高，其远期疗效明显，且持续病毒学应答患者在全因性死亡率、肝因性死亡、肝硬化死亡率以及肝癌发生率等方面均低于非持续病毒学应答患者。

丙型肝炎；抗病毒；持续病毒学应答；远期疗效；安全性

丙型肝炎是由HCV引起肝脏感染的疾病，随着病程时间的推移患者可出现肝纤维化、肝脏慢性炎性坏死等，有部分患者发展为肝硬化甚至肝癌，其对患者的身体健康以及生活质量产生极大的危害［1，2］。目前，治疗丙型肝炎的最有效方式是抗病毒治疗，主要采取聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗［3］。临床研究显示，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎后患者获得持续病毒学应答（SVR）在50％以上［4］，但是其治疗后的远期疗效目前的文献报道较少，尤其是获得SVR后患者的预后如何值得进一步研究。本文旨在探讨聚乙二醇干扰素联合利巴韦林在治疗丙型肝炎患者获得SVR后其对患者后期的影响，现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

2004年2月至2006年10月株州市中心医院感染内科126例接受抗病毒治疗的丙型肝炎患者作为治疗组，年龄22～69岁，平均年龄（46.3±7.9）岁，其中男81例，女45例。治疗组患者在接受抗病毒治疗后分为持续病毒学应答组和未持续病毒学应答组，其中持续病毒学应答组患者87例，未持续病毒学应答组39例。两组患者在性别、年龄方面差异无统计学意义，数据具有可比性。患者均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会2004年制订的《丙型肝炎防治指南》［5］，排除乙型肝炎、甲型肝炎、HIV感染、失代偿期肝硬化、糖尿病、甲状腺功能亢进、自身免疫性肝炎、有家族精神病史、吸毒史或者严重酗酒、器官移植者。另外选取45例未进行抗病毒治疗的丙型肝炎患者作为对照组，患者接受免疫调节药物或者特殊的降酶药物进行治疗。所有患者均签订知情同意书，并经医学伦理委员会批准。

二、治疗方法

治疗组患者使用聚乙二醇干扰素α-2a（PEGIFNα-2a）180μg皮下注射，每周1次，利巴韦林800～1 000 mg/d，口服48周。对照组患者接受联苯双酯15 mg，每日3次，治疗48周。

三、观测指标

（一）评估指标［6］观察两组患者在治疗的不同时间点病毒学应答情况，其中治疗期间主要病毒学应答指标：①快速病毒学应答（RVR），即患者接受治疗后4周病毒学应答，RVR包括完全快速病毒学应答（cRVR）和部分快速病毒学应答（qRVR）；②早期病毒学应答（EVR），即患者接受治疗后12周时病毒学应答，EVR包括完全早期病毒学应答（cEVR）和部分早期病毒学应答（qEVR）；③48周治疗结束时病毒学应答（ETVR）；④SVR即患者接受治疗结束后随访24周以上患者血清中HCV RNA仍低于检测下限。

（二）远期疗效指标 随访治疗组和对照组患者近8年内全因性病死率、肝因性病死率、肝硬化比例以及肝癌发生率。采用酶联免疫法检测患者肝功能（ALT、AST、ALP、GGT）、PCR法检测HCVRNA、通过活组织检查患者是否出现肝纤维化等。

（三）安全性 所有患者均接受安全性分析、记录治疗过程中、治疗结束后24周内以及随访8年内的不良事件发生情况。不良事件主要包括下列情况至少1次：①不良事件表中的记录如甲状腺功能低下、脱发等；②血液流变学异常，主要包括患者血红蛋白、白细胞、中性粒细胞及血小板表达异常等；③观察患者的不良反应，主要包括神情疲乏、寒战、恶心、皮肤出现皮疹以及发热等。

四、统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件包处理数据，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结　果

一、抗病毒治疗后的评估指标

治疗48周，随访24周不同时段病毒学应答情况。结果显示，治疗组与对照组的c RVR、qRVR、cEVR、ETVR和SVR均差异有统计学意义，见表1。

表1　抗病毒治疗后的评估指标

二、抗病毒治疗后远期疗效

累积随访8年后，发现持续病毒学应答组患者在肝功能异常、全因病死率、HCV RNA阳性率、肝因性病死率、肝纤维化、肝硬化比例以及肝癌发生率均与未持续病毒学应答组、对照组差异有统计学意义（P＜0.01）；未持续病毒学应答组在肝纤维化比例、肝功能异常、HCV RNA阳性率方面与对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

三、安全性分析

安全性分析主要是指用药结束后的1个月至1年时间内患者出现的不良反应。未持续病毒学应答组与持续病毒学应答组各方面在血液流变学异常方面差异有统计学意义。见表3。

表2　抗病毒治疗后远期疗效评估结果比较［例，率（％）］

表3　用药后安全性分析［例，率（％）］

讨　论

目前在全球范围内已发现的HCV感染者达到1.7亿左右，约为全世界人口的3％，在中国HCV感染率约3.2％［7］。治疗结果显示，约有50％左右的丙型肝炎患者能够获得SVR，也有研究显示获得SVR在50以下，而多数均在50％以上［3，8］。本研究结果显示，治疗48周后，24周内随访HCV RNA含量低于检测下限的患者达到69.05％，这一结果与多数研究结果基本一致。治疗组患者获得快速病毒学应答优于对照组，但是cRVR低于qRVR，说明药物治疗后不容易在很短时间内完成完全快速病毒学应答，随着治疗时间的推移，患者出现cEVR患者数量高于qEVR患者数量。目前早期准确预测抗病毒治疗成为临床研究的焦点，患者在治疗早期快速达到病毒学应答效果对于患者获得 SVR效果具有重要的意义［9，10］。

部分临床研究显示，患者在接受抗病毒治疗后RVR与EVR均会不同程度的升高，但本研究显示患者在接受抗病毒治疗后c RVR效果并不是很理想，但治疗组获得快速病毒学应答效果的患者相对于无应答患者明显增多［11］。丙型肝炎的抗病毒治疗中能否获得RVR、EVR与患者的SVR获得密切相关。本研究显示，患者的EVR、RVR均较高，这也是治疗组患者获得较高SVR的一个保证。

值得提出的是，以往研究丙型肝炎的抗病毒治疗均停留在患者服药后是否获得 SVR［12］，而很少研究丙型肝炎抗病毒治疗后的远期疗效。本研究显示，通过累积8年随访126例丙型肝炎患者的抗病毒治疗，发现获得SVR患者在8年内发生肝硬化、肝癌的可能性远远小于对照组、同样与非持续病毒学应答患者有非常显著的差异，这一结果说明丙型肝炎抗病毒治疗对于患者的预后以及后期的生存质量有着重要的作用。SVR患者在全因性病死率、肝因性病死率方面也明显低于对照组、非持续病毒学应答组，说明聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎后对其后续死亡影响较小，这也从一个侧面反映聚乙二醇干扰素联合利巴韦林对于患者的远期毒性影响较小。需要指出的是126例患者中有39例患者未达到SVR，有研究指出患者的病毒学应答与患者的基因型、胰岛素抵抗、年龄等因素有关［13-15］。所以本研究中 39例未获得SVR可能与其中的因素有关，具体原因有待深入研究。

总之，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎患者获得SVR效果明显增高，其远期疗效明显，且SVR患者在全因性死亡、肝因性死亡、肝硬化死亡以及肝癌发生率等方面均低于非持续病毒学应答患者。

1马小军，李展润，李德明，等.聚乙二醇干扰素扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的病毒学应答.中国医学科学院学报，2006，28：721-723.

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3Akhtar N，Bilal M，Rizwan M，et al.Genotypes of Hepatitis C Virus in Relapsed and Non-respondent Patients and their Response to Anti-Viral Therapy in District Mardan，Khyber Pakhtunkhawa，Pakistan.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16：1037-1040.

4Sandoval-Ramirez JL1，Mata-Marín JA，Huerta García G，et al.Responses to peginterferon alfa-2a vs alfa-2b plus ribavirin in a Mexican population with chronic hepatitis C.J Infect Dev Ctries，2015，9：267-273.5中华肝病学分会、医学会传染病与寄生虫病学分会、丙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2004，12：194-198.

6姜雪强，邹小静，田德英.聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的病毒学应答.临床肝胆病杂志，2011，27：417-420.

7史冬梅，金根娣，张青，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎病毒学应答对复发率的预测及影响因素.内科理论与实践，2009，4：480-485.

8段英，王笑梅，邢卉春，等.干扰素联合利巴韦林小剂量递增方案治疗肝移植术后复发型肝炎的疗效及安全性.胃肠病学和肝病学杂志，2010，19：1117-1119.

9周友乾，王小红，范熠，等.抗丙型肝炎病毒治疗中的病毒学应答对持续应答的预测价值.中华肝脏病杂志，2009，17：944-946.

10徐严，王江滨.聚乙二醇干扰素a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎：NICE 2010年指南解读.中华肝脏病杂志，2011，19：415-416.

11丁岗强，康谊，尚佳，等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗获极快速病毒学应答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者疗效观察.实用肝脏病杂志，2014，17：507-510.

12Kuwabara H，Westerhout K，Treur M，et al.Cost-effectiveness analysis of simeprevir in combination with peginterferon and ribavirin for treatment-naïve chronic hepatitis C genotype 1 patients in Japan.J Med Econ，2015，12：1-36.

13朱斌，张平，王昕红，等.血清瘦素水平、胰岛素抵抗与慢性丙型肝炎抗病毒应答的相关性.中华肝脏病杂志，2006，14：887-890.

14Fried MW，Hadziyannis SJ，et al.Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genetype in patients witii chronic hepatitis C virus infection.J Hepatol，2011，55：69-75.

15Teixeira R，ascimento Yde A，Crespo D.Safety aspects of protease inhibitors for chronic hepatitis C：adverse events and drug-to-drug interactions.Braz J Infect Dis.2013，17：194-204.

Long-term efficacy and safety study of hepatitis C antiviral therapy

LONG Yun-zhu，TAN Ying-zheng，LI Dan，ZHOU Qing，FU Jing-li，ZHAO Yun-hua.Infectious Diseases of Zhuzhou Central Hospital，Zhuzhou 412007，China

Objective To investigate the long-term efficacy and safety of pegylated interferonα-2a plus ribavirin for hepatitis C antiviral therapy.Methods For virological response analysis，126 patients of hepatitis C，who had received antiviral therapy in our hospital from February 2004 to October 2006，were enrolled as treatment group，and another untreated 45 cases with hepatitis C were set as control group.An 8-year follow-up for long-term efficacy analysis and safety evaluation was carried out among those patients.Results There were significant differences in rapid virological response （RVR），including complete RVR and partial RVR（P＜0.05 and P＜0.01）between treatment group and control group.In addition，there were also significant differences in complete early virological response（cEVR），end of treatment virus response（EOT）and sustained virological response（SVR）［6（13.3％）vs.4（8.9％），106（84.1％）vs.10（22.2％）and 87 （69.0％）vs.1（2.2％），respectively，（P＜0.01）］between the two groups.During the cumulative follow-up for 8 years，abnormal liver function（74.36％），all-cause mortality（23.08％），positive rate of hepatitis C virus RNA（79.49％），mortality due to liver disease（23.08％），hepatic fibrosis rate（23.08％），liver cirrhosis rate（20.51％），and liver cancer morbidity（12.51％）were computed in non-SVR group，which were statistically different（P＜0.01）from those in SVR group（9.20％，8.05％，13.79％，2.39％，3.48％，2.39％And 2.39％，respectively）and control group（95.56％，26.67％，95.56％，26.67％，28.89％，15.56％and 24.44％，respectively）.Meanwhile，abnormal blood rheology in non-SVR group was statistically different（P＜0.05）from that in SVR group.Conclusion Combination of pegylated interferon and ribavirin for hepatitis C not only induced significantly efficient SVR but also sustained obvious long-term effect.Additionally，patients with SVR had lower all-cause mortality，mortality due to liver disease，incidence of cirrhosis compared with non-SVR patients.

Hepatitis C；Anti-virus；SVR；Long-term efficacy；Safety

2015-04-22）

（本文编辑：钱燕）

412007 湖南省株洲市中心医院感染内科

谭英征，Email：longbo701@sina.com