C—myc基因与非霍奇金淋巴瘤的研究现状

黄建清 李晓明

【摘要】非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）是全球发病率较高的一种肿瘤，近年来发病率明显上升，且复发率高。C-myc基因是一种核内原癌基因，影响细胞的生长、分化和凋亡，与NHL的发生、发展和转归有重要联系。故研究C-myc与NHL的关系，能使我们进一步了解NHL的发病机制，从而为NHL的分型、治疗及预后等提供更充分的理论依据。

【关键词】C-myc基因；非霍奇金淋巴瘤

【中图分类号】R733.4【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2015）01-0133-01

淋巴瘤（lymphoma）是一种原发于淋巴结和/或组织细胞的恶性增殖性疾病，其发病率逐年增高。按肿瘤细胞特征分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL），其中后者发病率远高于前者。非霍奇金淋巴瘤是一组代表了细胞形态特征、免疫表型、生物遗传学、治疗反应和预后各不相同的异质性疾病。随着分子遗传学、免疫表型及现代细胞遗传学技术的发展，大家对淋巴瘤发病机理的认识有了很大的提高。许多与NHL诊断及预后相关分子标记物也已明确。研究表明，C-myc基因异常表达是细胞恶化过程中较早出现的分子改变，与肿瘤启动、恶性增殖密切相关，是目前研究的热点基因之一。本文就C-myc基因结构、功能以及其在细胞分化、肿瘤（尤其是NHL）的发生发展中的作用做一综述。

1C-myc基因的结构与功能：

C-myc基因最早是从禽类髓细胞病毒（AMN）MC-29病毒中分离的V-myc的细胞同系物，是由1358个碱基的gag基因与1568个碱基的V-myc基因共同组成。其定位于人类8q24，鼠类第15号染色体。C-myc由3个外显子及2个内含子组成，第一个外显子为转录控制区，只起调节作用，不編码蛋白，只有外显子2和3与V-myc相对应。C-myc基因由启动子P1或P2起始转录且在第一个内含子中还有一个潜在启动子P，当第一个内含子发生断裂时，P可被激活而成为一个异常转录起始点，但蛋白合成起始位点不变，并与正常C-myc基因产物相同。在各种不同动物中，C-myc基因的第2、3外显子具有高度保守性，而第1外显子则有较大的差异，小鼠和人的外显子1只有70%的同源性。C-myc基因产物为62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc，是由C-myc基因的外显子2和3共同参与编码的由439个氨基酸组成的蛋白质，定位细胞核内，为核蛋白。因此C-myc基因属核蛋白基因，具有转化细胞的能力及与染色体DNA结合的特性，在调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥着重要作用。一般情况下C-myc主要是促进细胞增殖的，但也有研究发现它具有双重作用。在长期培养的成纤维细胞中如果加入生长因子，诱导C-myc基因表达，可以刺激细胞的增殖；当去掉生长因子并且下调C-myc基因表达时，细胞则停滞在G1期而不增殖；当去掉生长因子，上调C-myc基因表达时，可见细胞从G1期进入S期，迅速凋亡。故当C-myc和生长因子均阴性时，细胞停滞生长；当二者均为阳性表达时，细胞群体则明显增殖；C-myc阳性而生长因子阴性时，细胞则进入凋亡[1]。即：C-myc与正调节的生长因子协同促进细胞增殖，而与具有负调控的生长抑制基因Fas、Fasl和Bas结合后可加速细胞凋亡。

尽管对C-myc的研究繁多，但该基因作用的准确机制仍尚不完全清楚。F.Kuttler[2]等研究认为C-myc是一种多功能蛋白质，能影响基因组的稳定性，并触发基因组不稳定性的复杂网络的开始，因此，C-myc行为超越经典的转录因子的特性。

2C-myc与肿瘤

许多研究已证实，C-myc基因主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活，参与启动和促进肿瘤的形成途径，在肿瘤的发生、发展和演变转归过程起着重要的作用。高达70%的人类癌症中可检测出C-myc基因表达失控，故C-myc基因已成为最重要的原癌基因之一。C-myc基因表达能否致病也受其它因素影响，当C-myc低表达时并不能引发恶性肿瘤，受激活因子如TGF-a、NF-kB刺激时，可上调C-myc转录，激活细胞周期，促进细胞发生异常增殖；另外C-myc可与其他癌基因和抑癌基因如P53、sis、ras等偶联激活，促使细胞恶性增殖、肿瘤血管生成及癌细胞转移。

在不同的人体肿瘤细胞系中，包括视网膜母细胞瘤细胞系、粒细胞性白血病细胞系、乳腺癌细胞系及某些肺癌细胞系，已发现C-myc或C-myc相关序列的扩增，在人结肠癌细胞系中也观察到C-myc基因的扩增。C-myc癌基因已在成骨肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、肺癌、肠癌等疾病中发现异常表达或扩增，当扩增达到30倍时，染色体上表现染色体均质区（HSR）和双微体（DMS），而且C-myc过量表达与肿瘤的早期复发有关。潘晓娜等[3]通过构建C-myc基因高表达的人单核细胞白血病细胞株U937稳定细胞株U937/MYC，发现在U937/MYC细胞中，C-myc及其下游的survivin表达明显上调，处于细胞周期S期的细胞数增多、细胞生长加快、克隆形成能力增强，提示C-myc可能通过增强自我更新能力、加快细胞周期、促进相关抗凋亡蛋白表达从而提高细胞的存活率。JainM等[4]应用C-myc基因改造小鼠模型诱导肿瘤，发现C-myc的短暂失活使骨肉瘤细胞分化为成熟的骨细胞，实验结果表明，短暂的C-myc基因失活能导致肿瘤细胞的减少或消除，这个结果提示了C-myc基因瞬时失活成为治疗癌症有效方法的可能性。

3C-myc与NHL

NHL是全球五大高发肿瘤之一，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DiffuseLargeB-celllym-

phoma，DLBCL）为成人B细胞淋巴瘤最常见的病理类型。DLBCL经过正规的R-CHOP化疗，大于30%的患者最终复发，大部分在早期复发，一部分在治疗5年后复发。近二十年国内外针对NHL的基因表达在淋巴瘤的诊断、治疗及预后等方面的作用的研究有了显著性进展。例如CyclinD1的过度表达被认为是套细胞淋巴瘤发病的关键；CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67等与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后相关。近年来发现，C-myc基因的表达与非霍奇金淋巴瘤的发生关系密切，尤其是B细胞淋巴瘤。C-myc基因可通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使得8号染色体上的myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。有研究认为C-myc基因常与其它多种基因共同参与NHL的发生、发展，但能否作为其独立预后因素却意见不一。李柱虎[5]研究发现，转化生长因子-β1（TGF-β1）实验组恶性淋巴瘤细胞的生长明显受抑制，并且呈时间和剂量依赖性，同时实验组C-myc基因及蛋白表达亦明显减少，认为C-myc可能作为TGF-β1的下游调控因子发挥作用。赵兵[6]研究发现，C-myc与NF-κB的异常表达可作为NHL的新的生物学参考指标；马艳玲[7]等研究Bcl-2、Ki-67和C-myc在恶性淋巴瘤中的表达与化疗后复发的相关性研究显示Bcl-2、Ki-67蛋白阳性表达的恶性淋巴瘤患者，常规化疗后易复发，而C-myc的表达与恶性淋巴瘤常规化疗后预后无关；梁艳[8]等通过免疫荧光杂交及免疫组化方法观察DLBCL中myc基因异常情况及与Bcl-2、Bcl-6的关系，发现C-myc基因在DLBCL中的异常改变除基因重排外，还有基因扩增等活化方式，C-myc基因异常可能是DLBCL预后较差的一个独立因素。KramerMH[9]等认为，有Bcl-2、Bcl-6和C-myc重排表达的DLBCL，其形态学和临床异质性的特点反映其分子物表达的复杂性，Bcl-2蛋白高表达多见于结内淋巴瘤，且为总生存期（OS）和无疾病生存时间（TFS）的不良因素，而C-myc基因重排多见于结外淋巴瘤，尤其是胃粘膜相关性淋巴瘤，并认为C-myc基因重排的结外淋巴瘤有较高的的完全缓解率，但这些基因均不能作为独立的预后标志物。王京琼[10]认为C-myc蛋白阳性表达区域和C-myc基因扩增的检测均有助于DLBCL临床分期。KuangguoZhou[11]的一篇来自PLOSONESmeta分析认为C-myc的过度表达可以作为DLBCL一个独立的不良预后因素，但因研究的有限性，需更多的研究来证实。Gomez-CuretI[12]研究认为C-myc表达的恶性淋巴瘤具有较高的发病率和死亡率；WagnerSD[13]认为C-myc表达的淋巴瘤患者与不表达的患者总生存时间基本相同，且C-myc的表达在GCB（生发中心）与non-GCB（非生发中心）中没有显著相关性；王文宏[14]研究认为B-cat和C-myc的激活可能参与了NHL进展。C-myc作为Wnt信号通路中的靶基因可能与B-cat协同参与NHL的发生发展；AnamarijaMP[15]研究了C-myc和BCL2同时表达与R-CHOP或CHOP化疗患者的OS（总生存时间）及EFS（无事件生存）关系，认为myc和BCL2同时表达可作为DLBCL的独立预后因素。TurakhiaSK[16]等认为有C-myc和BCL6易位的B细胞淋巴瘤依据其形态学及免疫学特征多提示Burkitt淋巴瘤或灰区淋巴瘤，且主要发生于女性患者，往往发生于结外组织。TzankovA[17]研究认为C-myc基因重排可增加为DLBCL的个体预后评估因素，它可能代表着一类独特的、生物学特性的疾病亚型。HuangW[18]认为C-myc在DLBCL表达也得到确认，在部分胃黏膜相关性淋巴瘤（MALT）中也有表达，且C-myc高度表达的MALT将预示着有高度侵袭性及转移性，预后很差。

4结论

综上所述，C-myc基因表达普遍见于多种恶性肿瘤，同时C-myc作用受多因素如生长因子、P53、sis、ras等影响，其中C-myc与NHL的关系越來越受关注，C-myc是否能作为NHL的独立预后因素或者与其它因子（Bcl-2、Bcl-6、Ki-67等）共同表达参与预后均有不同报道。将C-myc基因作为NHL的研究重点，能够使我们对NHL的发病机制有进一步的了解，为NHL分型、预后判断和制定治疗方案等提供可靠的理论依据。未来需要更多的大规模回顾性分析或前瞻性研究来明确，从而为非霍奇金淋巴瘤早期诊断、治疗和预后开辟新的途径，希望不久的将来C-myc基因将是肿瘤基因治疗的新靶点。

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