组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展

周超

【摘要】 组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变和基因表达调控中发挥着重要的作用， 这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中以乙酰化尤为重要。组蛋白的乙酰化状态，由组蛋白乙酰转移酶和乙酰控制，通过调节染色质无障碍的细胞机制 。表观遗传修饰，如组蛋白乙酰化在许多癌基因驱动的转录调控中发挥核心作用。表观遗传学是一种细胞内在机制，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化的改变，而不影响遗传密码。

【关键词】组蛋白乙酰化 肿瘤

【中图分类号】R341.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0070-01

遗传异常已被公认为是癌症的标志。然而，在过去几十年的研究表明，表观遗传调控也参与了癌症的发展[1]。通过独立修改改变遗传的DNA序列的染色体架构，以维持基因组的完整性，即遗传密码。染色质是有核小体核心组成，在其中DNA被缠绕在芯组蛋白八聚体，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化而改变，而不影响遗传密码[2]。 与基因突变或缺失相比，表观遗传变化是可逆的[3]。Deng Y 等通过调查脑啡肽酶（ NEP）的基因在小鼠神经母细胞瘤神经-2a干扰素（N2a ）细胞的表观遗传调控发现，NEP的基因的表达是通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化中的N2a细胞调节。组蛋白乙酰化对DNA甲基化没有影响[4]。

越来越多的证据表明表观遗传学在癌症中有重要的、病因学的地位[5]。遗传和表观遗传变化的积累有助于癌症的发生和发展， 组蛋白脱乙酰化酶（HDACs ）是一类酶，负责基因表达的表观遗传调控的。表观遗传影响，如DNA甲基化，组蛋白乙酰化，并通过微RNA上调/下调的基因 ，改变个体的遗传组成但不影响DNA的碱基对序列[6]。MPT0G030是一种新型的组蛋白脱乙酰化酶，其显示出对各种人癌细胞系的广谱的细胞毒性有效和选择性I类HDAC抑制剂[7]。组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）有在不同组织类型的肿瘤细胞中诱导生长停滞和凋亡的功能[8]。

组蛋白是由大量的酶，如组蛋白乙酰转移酶（HATS） ，脱乙酰基酶（HDACs ） ，甲基化酶和去甲基化酶修饰，这些修改可能会改变染色质结构调节多种生物过程，如基因表达细胞周期进程和DNA修复。很容易推测，染色质修饰酶和解读蛋白的异常是人类多种疾病的基础比如癌症。转移酶抑制剂和HDAC抑制剂已经应用于恶性血液病相当大的成功的治疗[2]。ATP柠酸裂解酶在各种类型的肿瘤中可以为组蛋白乙酰化提供过量的乙酰辅酶A和增强脂肪酸的表达[9]。肿瘤抑制基因p53可以在各种应力下在细胞周期，细胞凋亡和调控中起到关键作用[10]。KAISO可能是在哺乳动物细胞中的各种基因毒性胁迫下对p53介导的细胞周期停滞和细胞凋亡响应于在哺乳动物细胞中的关键调节剂[11]。组蛋白变体macroH2A1有调节基因表达的分化，干细胞重新编程和抑制肿瘤的重要作用[12]。组蛋白脱乙酰酶（HDAC ）抑制剂是已知的在调节转录活性的细胞中诱导细胞周期停滞和血管生成，肿瘤细胞增殖的主要组件。在小鼠异种移植模型中验证 PAT -1102是一种新型的，有效的，口服可用HDAC抑制剂，对几种人癌细胞系有抗增殖活性和抗肿瘤活性[13]。

1.1组蛋白乙酰化与乳腺癌

乳腺癌目前被认为是一组疾病，不仅在组织病理学表型不同而且在它们的蛋白质，遗传和表观遗传分子信息所指示也有不同[14]。在乳腺癌组织和乳腺癌中的肿瘤细胞系中，CKS1蛋白的组成水平是非常高的，CKS1蛋白的稳定性调节关键取决于特定酪氨酸和赖氨酸残基的潜在位点的翻译后修饰[15]。多梳蛋白chromobox同源7 （ CBX7 ）参与多个生物学过程，包括干细胞的调控和癌症发展，Kim HY等人研究发现CBX7介导的表观遗传感应DKK -1对于乳房致瘤性的抑制是至关重要的，CBX7通过增强Dickkopf -1（ DKK- 1） ，一个Wntantagonist的表达来抑制的Wnt / β - catenin/ T细胞因子途径CD44+/CD24-/ESA+？乳腺癌干细胞样细胞可以减弱CBX7的表达，用药物抑制DKK-1在 CBX7 的过渡表达可以Wnt信号的恢复和CD44 + / CD24- / ESA +细胞群的恢复，这表明CBX7可以存在人乳腺癌的潜在的肿瘤抑制作用[16]。转移性乳腺癌经常有肿瘤抑制因子p53基因突变，染色质免疫沉淀（ ChIP）法进行识别的p53结合位点在Cdc42的依赖性肌动蛋白组装-1（托卡-1）基因。在MTLn3細胞进行p53和托卡-1稳定沉默来测试侵袭伪足和细胞侵袭的体外和体内的肿瘤转移的影响。乳腺癌细胞系中突变型p53与野生型（WT）的p53基因相比有高水平托卡-1。在人类乳腺肿瘤，托卡- 1水平高的亚型p53基因频繁突变，而且高托卡- 1转录水平可增加复发的风险。p53肿瘤抑制功能在乳腺癌丧失导致托卡-1的上调，Cdc42依赖性肌动蛋白组装-1（托卡-1）募集肌动调节蛋白来侵袭伪足，并促进乳腺癌肿瘤转移[17]。

1.2组蛋白乙酰化与甲状腺癌

甲状腺激素受体（TR）介导对细胞的生长，发育和分化的甲状腺激素（T3）的关键作用。降低的表达或失活的TR的体细胞突变已经在肝，乳腺，肺，甲状腺的人类癌症被发现。Ichijo S通过构建腺病毒载体（AdTRβ）来表达人TRβ1的cDNA ，发现甲状腺癌的细胞系，其中TRβ蛋白水平显著下降。配体结合TRβ诱导HDAC1和HDAC3的解离，而且与RHOB启动子相关的组蛋白乙酰化能增强RHOB mRNA蛋白的表达。AdTRβ感染的细胞，T3和法尼基转移酶抑制剂（ FTI）能诱导RHOB在细胞膜上的分布和增多活性GTP结合RHOB的数量。此RHOB蛋白导致p21基因相关的细胞周期停滞在G0 / G1期，此RHOB蛋白导致p21基因相关的细胞周期停滞在G0 / G1期，以抑制细胞增殖和侵袭。相反的，降低细胞的RHOB数量导致p21基因相关的细胞周期停滞的下调。这种新颖的信号传导途径可能对甲状腺癌提供了新的治疗靶标[18]。

1.3组蛋白乙酰化与肺癌

上调表达和激活人端粒酶逆转录酶（hTERT ）是肺肿瘤发生的一个特征标志。用生物素 - 链霉亲和珠下拉技术可以观测到在肺腺癌细胞中，转录共活化剂CBP监管hTERT基因表达和肿瘤增长，染色质免疫沉淀证实了在永久细胞和肿瘤细胞中CBP特异性结合hTERT的启动子。CBP的过表达预测人类肺癌预后差[19]。早幼粒细胞白血病蛋白（ PML）正在成为一种重要的肿瘤抑制基因。几种类型的癌症进展过程中其表达被丢失，包括肺癌.表皮生长因子受体（EGFR）的活性经常异常上调肺腺癌（LAC） ，因此被认为是对LAC驱动癌基因，表皮生长因子受体易位进入细胞核和转录激活的基因，如CCND1 ，即促进细胞生长。在肺癌细胞中， PML与核EGFR（ nEGFR ）相互作用抑制CCND1的nEGFR介导的转录激活，从而抑制细胞生长。肺癌转移的PML和EGFR之间的相互作用过程中，基质金属蛋白酶-2基因（ MMP2 ）是一种新型nEGFR靶基因并由PML抑制。在肺癌细胞，PML通过上调干扰素β （ IFNβ ）来减少MMP2表达和细胞侵袭。 IFNβ通过nEGFR介导的转录激活诱导PML来抑制肺癌转移[20]。

1.4 组蛋白乙酰化与大肠癌

一悉生的小鼠证明，通过肠道菌群依赖性和丁酸盐依赖性的方法，膳食纤维可以防止大肠癌的发生。为支持此机制在人类癌症的相关性，Donohoe DR等人证实，与正常结肠组织相比，丁酸和组蛋白乙酰化水平在结肠直肠腺癌中是升高的[20]。Rho GTP酶激活蛋白ArhGAP30在大肠癌中需要p53乙酰化和功能激活，ArhGAP30的表达是大肠癌一种潜在的预后标志物[22]。

1.5 组蛋白乙酰化与上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌的高死亡率是由于可用疗法的阻力引起的，通过ETAR /β - arrestin的- 1 （ β- ARR1 ， ARRB1 ）链接Wnt信号采集化疗耐药和EMT表型的新型旁路机制，发现ETAR /β - ARR1活性通过β连环蛋白和p300 促进核络合物，导致组蛋白乙酰化，染色质重组，基因的转录增强（如ET- 1），提高了维持化疗的网络[23]。

1.6组蛋白乙酰化与黑色素瘤

我们发现在人类黑色素瘤组织中高表达HDAC3的是显著与淋巴结转移和疾病的临床分期（ P <0.05 ） 。在黑色素细胞，人参皂甙Rg3通過诱导G0 / G1期细胞周期阻滞来抑制细胞增殖。人参皂甙Rg3也减少HDAC3的表达，增加赖氨酸（ K373 / K382 ）的p53蛋白乙酰化 ，而且抑制HDAC3通过siRNA或强效抑制剂HDAC3 （ MS - 275 ）抑制细胞增殖，增加p53acetylation和转录活性。.总之，皂苷Rg3具有抗黑素瘤通过降低HDAC3和在体外和体内增加的p53乙酰化的抗增殖活性。因此，皂苷Rg3作为潜在的治疗剂，治疗黑素瘤[24]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（S ）-8-证明是非常有效的抗黑色素瘤A375细胞，但不是正常的黑素细胞，并且在正常小鼠中证明是安全的，从而提供了一种治疗这种侵袭性的恶性肿瘤的临床前景[8]。

此外，瘢痕疙瘩是皮肤的成纤维细胞增殖的皮肤良性肿瘤。瘢痕疙瘩的定义是以改变细胞外基质部分轮廓的一种纤维增生性疾病[25].瘢痕疙瘩是一种超过了原有伤口的抗拒治疗性瘢痕[26].最近出版的报告在瘢痕疙瘩成纤维细胞中，表观遗传修饰包括一部分更改图案的DNA甲基化和组蛋白乙酰化。表观遗传学领域可能为瘢痕疙瘩的治疗提供一种新的治疗理念和策略[27]。

结束语

组蛋白乙酰化在许多癌基因驱动的转录调控中发挥核心作用。越来越多的证据表明，根据药理学研究某些关键的解读蛋白质如BRD2/3/4可作为一种有吸引力的策略用于治疗多种癌症，包括他莫昔芬耐药乳腺癌[28]。组蛋白的乙酰化状态，由组蛋白乙酰转移酶和乙酰控制，深刻地影响DNA的转录和修复通过调节染色质无障碍的细胞机制[29]。但在有些疾病中组蛋白乙酰化的作用机制还是不太确定的，例如， 组蛋白乙酰化在食管疾病的病理生理学中尚未彻底调查，并在食管腺癌的发展，其关键作用是不太确定的[6]，所以我们依然要本着科学辩证的理念，实事求是的态度继续研究组蛋白乙酰化。

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