内脏痛动物模型研究进展

吕沛然 汤滴微 卢筱潇 梁颖芯 蔡定均

【摘要】準确反映内脏痛机制的动物模型一直以来是内脏痛研究中的挑战，随着研究的深入出现了越来越多的动物模型，本文便将近来内脏痛动物模型的研究进展做一简述。

【关键词】内脏痛；动物模型；空腔脏器扩张

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0664-02

内脏痛是驱使胸、腹及盆腔脏器疾病患者就医的原因之一。迄今为止我们对于内脏痛的机制仍不能清晰地了解。[3]准确反映内脏痛临床特点的动物模型是其研究的重要手段。本文将内脏痛动物模型的研究进展简述如下。

1模型制作与评价方法

根据内脏不同的形态学特点可分为空腔脏器和实质脏器，致病因素又有炎症、缺血、机械牵拉和心理应激等。所以内脏痛模型的制作方法，多是根据其形态特点，围绕致病因素展开，模拟人类的内脏痛的疾病过程。

1.1空腔脏器：空腔脏器多采用扩张的方法施以机械刺激，或施以化学物质诱导炎症刺激。

1.1.1食管/胃：食管扩张模型，将Swan-Ganz导管经口置于食管远端1/3，但因食管比较坚韧不易扩张，使其在实验动物中的研究有很大限制，并且其扩张操作须在大鼠麻醉状态下进行。胃扩张模型则是通过手术将球囊预植入胃中，其扩张操作可以在大鼠恢复后清醒状态下进行。

1.1.2结肠/直肠：结直肠扩张模型。Gebhart GF et al首先制作出大鼠结/直肠扩张模型，把乳胶气囊置入降结肠及直肠7-8cm，留出1cm于肛门外并将气囊导管固定于尾部，以恒压扩张的方式施以刺激。[1]直结肠炎症模型为给予乙酸、酸化高渗盐水、三硝基苯磺酸等炎症因子刺激，刺激的强度和持续时间通过改变炎症因子的浓度和施予频率实现。

1.1.3膀胱：膀胱扩张模型，经尿道将24G留置针置入膀胱，施以压力后，通过记录外斜肌肌电评估其伤害性信息，使用膀胱内压测量法评估膀胱功能。雌鼠因生理结构的优势较雄鼠更适于本模型。

1.2实质脏器

1.2.1心脏：心绞痛模型，通过心室内、冠状动脉内或心包腔内注射化学物质等方式刺激心脏伤害性感受器受体，模拟心绞痛的变化

1.2.2胰腺：慢性胰腺炎模型多通过化学诱导炎症实现，将化学物质如三硝基苯磺酸、胆汁酸逆行注入胰管，或腹腔内注射蛙皮素或进行长期酒精、高脂饮食给予过量刺激。或进行胰管梗阻或结扎[8]。

1.2.3肾脏/输尿管：人工肾结石模型，将20ul牙科水泥注射到大鼠一侧输尿管上1/3 ，牙科水泥凝固后阻塞输尿管，动物表现出腰部肌肉痛敏和一些疼痛行为，1、弓背姿势；2、舔下腹部和/或同侧输尿管位置；3、重复的同侧肌肉和肢体向内收缩；4、伸展肢体；5、小腹压向地面；6、仰卧位时，同侧肢体向内收缩。

1.2.4前列腺：慢性前列腺炎模型，将含CP1大肠杆菌的磷酸盐缓冲液注射到雄性C57小鼠的尿道中，感染后使用纤维丝测痛仪测定牵涉痛区域痛敏，小鼠在接受刺激时表现出1腹部的剧烈收缩；2、迅速地舔舐或抓挠纤维丝刺激的部位；3、跳跃[7]

1.3心理应激

心理应激和焦虑是引发或加剧内脏痛的因素[2]，如肠易激综合症。动物模型有：新生儿母婴分离应激模型，幼鼠在出生后第二天至第十四天与母鼠分离，分离时间从15分钟到180分钟不等[4]；避水应激。新生儿炎症痛模型。应激类内脏痛模型通过自主或类情绪行为反应的变化评价。

2讨论

随着内脏痛研究的深入，更多影响因素与细节纳入到内脏痛模型的制作中。如性别和品系间内脏痛敏感度差异，有研究表明Lewis大鼠对胃肠感染较为敏感并对应激反应灵敏，可能是一个更适合作为胃肠功能紊乱模型的品系[5]，而在早期生活逆境模型大鼠中，成年后雌鼠表现出更强的内脏痛敏。[6]

综上，内脏痛作为重要的临床问题，通过转化医学研究其机制需要更严谨的动物模型，也需要更严格客观的评价方法。

参考文献

[1] Ness TJ， Gebhart GF （1988） Colorectal distension as a noxious visceral stimulus： physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat. Brain Res 450：153–169

[2] Hyland N P， O'Mahony S M， O'Malley D， et al. Early‐life stress selectively affects gastrointestinal but not behavioral responses in a genetic model of brain–gut axis dysfunction [J]. Neurogastroenterology & Motility， 2015， 27（1）： 105-113.

[3] Schwartz E S， Gebhart G F. Visceral Pain [J]. 2014.

[4] Cervero F. Pathophysiology of visceral pain [J]. Revista Dor， 2014， 15（2）： 133-138.

[5] O'Malley D， Julio‐Pieper M， O'Mahony S M， et al. Differential visceral pain sensitivity and colonic morphology in four common laboratory rat strains [J]. Experimental physiology， 2014， 99（2）： 359-367.s

[6] Chaloner A， Greenwood-Van Meerveld B. Sexually dimorphic effects of unpredictable early life adversity on visceral pain behavior in a rodent model [J]. The Journal of Pain， 2013， 14（3）： 270-280.

[7] Rudick C N， Berry R E， Johnson J R， et al. Uropathogenic Escherichia coli induces chronic pelvic pain [J]. Infection and immunity， 2011， 79（2）： 628-635.

[8] Vigna SR， Shahid RA， Nathan JD， McVey DC， Liddle RA （2011） Leukotriene B4 mediates inflammation via TRPV1 in duct obstruction-induced pancreatitis in rats. Pancreas 40：708-714