2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的研究进展

周敬宇　韩立坤

【摘要】糖尿病的慢性并发症，除视网膜、神经、肾脏、心脑血管等系统的损害外，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver ，NAFL）亦是常见并发症之一。二者相互影响，产生的危害协同叠加，后果较为严重，因此对二者发病机理的关注也越来越受到重视，本文对2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus ，T2DM）合并NAFL的流行病学、发病机制、二者与其它疾病的相关性以及该病治疗方面的研究进展进行综述。

【关键词】2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

【Abstract】 The chronic complications of diabetes mellitus， in addition to retinal， neural， kidney， cardiovascular system damage， non alcoholic fatty liver （Nonalcoholic fatty liver， NAFL） is one of the common complications. The two mutually influence each other， and consequence is more serious， so the pathogenesis of NAFL and T2DM is being paid more and more attention.This paper have reviewed the epidemiology， pathogenesis， treatment research progress， Correlation with other diseases of nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus.

【key words 】 type 2 diabetes mellitus； nonalcoholic fatty liver

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0768-02

非酒精性脂肪肝是常见的弥漫性肝脏病变，当肝脏中甘油三酯的含量超过肝脏重量的5%时，可认为已经形成了NAFL[1]，NAFL可加剧胰岛素抵抗，诱发动脉硬化性心脑血管事件，其发生与高脂血症、T2DM，及肥胖等代谢类疾病相关[2]，同时研究发现，T2DM除可以并发视网膜、神经、肾脏、心脑血管等疾病，也可并发NAFL。国内外报道T2DM合并NAFL发病率较高，做好T2DM合并NAFL的防治工作尤为重要，本文对近些年T2DM合并NAFL的研究进展做了综述。

1 T2DM合并NAFL的流行病学

近些年，随着我国经济的高速发展，人们的生活水平提高，NAFL患者并发T2DM的患病率逐渐升高，发病年龄也逐渐年轻化。据报道，NAFL患者并发T2DM约为21-78%[3]，Targher[4]等行2839例大样本研究表明，T2DM并发NAFL为69.5%，其中年龄≥60岁的老年患者中发生率达74.6%。国内学者研究显示，T2DM并发NAFL的发病率高达46-70.3%。Dixon[5]等研究发现，约60%的T2DM并发NAFL的病人中存在着非酒精性脂肪性肝炎，75%的T2DM合并NAFL的患者有进展性肝脏纤维化，而无高血压或糖尿病的患者只有7%。日本学者[6]还发现，随着机体血糖水平的升高，NAFL的发生率亦增加。Younossi[7]等对NAFL患者的随访结果是，糖尿病患者并发肝硬化的机率显著高于无患糖尿病的患者。挪威学者[8]对83例肝脏活检的研究证实，53例患者有糖代谢方面的异常表现，而且糖代谢的异常是肝纤维化的独立预测指标。以上研究表明，NAFL和T2DM的关系密切，可相互影响，脂代谢异常可导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起血糖增高，而血糖的升高还可引起脂代谢的异常。

2 T2DM合并NAFL的发病机制

2.1胰岛素抵抗参与T2DM合并NAFL的发病机制：胰岛素抵抗贯穿了糖尿病发病的全程，也与NAFL的发生密切相关[9]。“二次打击”学说认为第一次打击是由于肥胖、胰岛素抵抗等易损导致，而胰岛素抵抗是致使脂肪肝发生的关键部分[10]。胰岛素抵抗会产生高血糖，长时间的高血糖会产生蛋白质和糖的氨基反应，形成晚期糖基化终产物和糖化血红蛋白等，激活炎症信息通路，引起氧化应激反应。氧化应激、胰岛素抵抗和系统低度炎症状态两次打击肝脏细胞，最终导致脂肪肝的形成。于晓静[11]等对T2DM患者的分组检测显示，合并NAFL的患者其空腹胰岛素、空腹血糖和稳态模式胰岛素抵抗指数均显著高于非脂肪组。

2.2脂肪代谢参与T2DM合并NAFL的发病机制：高碳水化合物/果糖等食物会促进脂肪激活和合成有害的炎症途径，NAFL患者常会摄入大量的高碳水化合物，增加果糖激酶的表达，而果糖激酶是果糖代谢的关键酶，会促进脂肪酸的合成。T2DM时胰岛素抵抗的脂肪组织分解大量的脂肪，促进了脂肪的变性，脂肪细胞分解约2/3的游离脂肪酸，进而合成甘油三酯，同时还要负责极低密度脂蛋白的分泌。血浆游离脂肪酸和胰岛素水平的增高，导致了线粒体功能的紊乱和严重的脂肪变性。机体内游离脂肪酸的超载会使肝脏细胞的线粒体处于功能性应激状态，刺激Kupffer细胞，激活炎症通路，而炎症通过的激活加剧了肝脏的胰岛素抵抗[12]T2DM患者体内大量的脂质堆积，导致线粒体功能丧失，引起脂肪性肝炎的发生，进一步损害肝脏功能[13]。

3 T2DM合并NAFL的危险因素

3.1肥胖是T2DM合并NAFL的最重要的危险因素，T2DM合并NAFL与肥胖具有密切的联系[14]。众多报道显示，合并肥胖的T2DM患者，NAFL的患病率可达100%。流行病学和临床研究发现，血脂紊乱、肥胖与T2DM合并NAFL的肝病进展紧密相连。而且，肥胖是慢性炎症的过程，肝脏kupffer细胞及脂肪细胞分泌的白細胞介素-6、肿瘤坏死因子a等因子会促进脂肪肝向肝纤维化和肝炎发展。国外报道一致认为，T2DM合并NAFL患者与体脂肪含量、内脏脂肪含量、BMI呈正相关，NAFL经常发生于肥胖和超重的T2DM患者中。吴昳等对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床资料分析表明：T2DM合并NAFL的独立危险因素是肥胖。王天佑等[15]探讨T2DM合并NAFL的危险因素，发现T2DM合并NAFL的患者与没有脂肪肝的患者相比，腰围臀围比、BMI方面有显著性差异。

3.2高TG血癥及高血尿酸血症是NAFL的易患因子。2型糖尿病患者存在血尿酸水平的明显增高，分析原因是：血中高水平的胰岛素水平促进了肾脏对尿酸的再次吸收，使尿酸排出减少，使得血中的尿酸升高；另外，胰岛素抵抗使GAPD酶活性降低，致使甘油三酯和尿酸增高。赖丽萍等[16]认为相比无NAFL患者，T2DM合并NAFL患者的甘油三脂、腰围臀围比、血尿酸、BMI等显著升高，并证明，BMI、高尿酸血症、高甘油三酯血症以及胰岛素抵抗是T2DM合并NAFL的独立危险因素。

3.3 铁负荷过重也是T2DM合并NAFL的危险因素之一，胰岛素抵抗使肝发生铁负荷过重，铁负荷过重后会导致肝脏组织胶原基因的表达增加，沉积的铁能促进肝汇管区结缔组织的增生，胶原形成增加，汇管区范围扩大，并可导致脂质的过氧化，引起肝小叶内炎症细胞的侵润，促进肝纤维化的形成，最终发展为肝纤维化。

4 T2DM合并NAFL的治疗

当前，对于NAFL并发T2DM患者治疗的主要方法是运动、食疗、降脂、降糖和保肝降酶，抑制病情的发展。

4.1运动和饮食治疗：研究发现，长时间中等量的有氧运动可以有效控制机体的体重，增加肥胖患者外周组织和肝脏胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗在脂肪肝形成中的作用，另外，低脂低糖的饮食也有助于控制疾病。

4.2中医中药治疗：中医认为，NAFL并发T2DM属于“积聚”“消渴”“胁痛”的范畴。阴虚内热，灼津为痰，痰久则瘀，瘀滞于血络，导致气血不畅，消耗气津，日长则气愈虚，加速了病情的发展，用药主要以改善患者的肝功能、降低血脂、血糖为目的。赵文霞等对赤芍的研究发现，赤芍可以抗脂质氧化、促进脂质的代谢，防治脂肪肝。关婕婷[17]认为本病是因心神不足，津凝痰阻，应用人参通脉汤补养心神，另外疏肝理气，以达通血脉、养心神的目的。赵琳等[18]应用健脾化痰汤治疗NAFL并发T2DM患者的研究发现，采用健脾化痰汤的患者糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、总胆固醇、空腹及餐后2h血糖、体重指数、谷草转氨酶、高密度脂蛋白、谷氨酰转肽酶等指标有明显改善，与对照组比较，差异有统计学意义。张卫星等[19]以肝肾虚为病机，应用延寿丹加减补肝益肾以达其本，活血化痰为其标，达到了标本兼治的目的。针灸师祖国医学中非药物治疗的重要方式，其可通过改善胰岛素抵抗来达到治疗目的。研究发现对丰隆穴进行电针可以改善NAFL患者的临床症状，对于非酒精性肝炎也有很好的治疗效果。曾志华等[20]研究发现，电针可抑制脂肪肝大鼠细胞色素CYP2E1的表达，改善肝组织的炎性损伤和脂肪变性。

4.3西药治疗：西药治疗主要采用调脂类、抗氧化类和胰岛素增敏剂治疗。庞建华等在运动、饮食和口服降糖药物的原则上，加用罗格列酮，明显改善了胰岛素的敏感性，通过调节血脂，改善肝脏功能，降低了脂肪肝的程度，治疗的过程中无明显不良反应。冯梦蝶等[21]在给予控制血糖、保肝的基础上，应用阿托伐他汀治疗T2DM合并NAFL61例，发现治疗6个月后患者的TC、TG、LDL-C、ATL、AST均显著下降，与治疗前相比差异有统计学意义，HDL-C上升，但差异无统计学意义。研究发现，二甲双胍能显著改善外周组织对胰岛素的敏感性，降低脂肪酸氧化率和减轻体重。孙存序等[22]在饮食和运动治疗的基础上，应用多烯磷酯胆碱联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFL，发现治疗组的总有效率为78.4%，而对照组为54.1%，差异有统计学意义，另外治疗组的TG、TC与治疗前相比，差异有统计学意义。

综上所述，随着人们生活水平的提高，T2DM合并NAFL的发病率逐年增加，其发病机制复杂，治疗上主要是在控制饮食和运动的基础上进行病因治疗，临床医生应掌握其临床特征以及诊治方法，以期更好的为患者服务。

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