18例肉芽肿性唇炎临床与病理特点分析

王小坡 陈浩 姜祎群 孙建方

18例肉芽肿性唇炎临床与病理特点分析

王小坡 陈浩 姜祎群 孙建方

目的 探讨肉芽肿性唇炎临床表现与组织病理学特点。方法 回顾分析2010—2014年18例肉芽肿性唇炎患者临床及病理学资料。结果 肉芽肿性唇炎患者18例中，男9例，女9例，确诊时患者年龄38～77岁，平均（55.2±11.2）岁；病程5～96个月，平均（20.5±22.7）个月；病程 <1年11例，>1年7例。18例患者均出现唇部复发性肿胀，皮疹触之有软橡皮感，无压痛。组织病理符合非干酪性坏死上皮细胞肉芽肿14例，非特异性炎症4例。1例拔除龋齿后皮损消退，9例患者使用泼尼松或加用羟氯喹治疗，其中6例皮损消退，3例疗效不佳。结论 肉芽肿性唇炎是一种不伴有其他体征或症状的独立口面肉芽肿疾病，需要临床结合组织病理检查进行诊断。

梅-罗综合征；肉芽肿病，口面部；病理学，临床；临床方案；回顾性研究

肉芽肿性唇炎（GC）是一种病因不明的以唇部反复肿胀、不伴有系统症状为主要特点的口面部肉芽肿（OFG）疾病。虽然组织病理学特征与Melkersson-Rosenthal综合征（MRS）相同，均为非干酪坏死性上皮细胞肉芽肿，但GC病变仅局限于唇部，目前认为是MRS的单症状型。GC临床少见［1］，对该病的流行病学资料及治疗经验相对匮乏。对我院近5年18例GC患者的临床表现和组织病理资料及治疗进行回顾性分析，报道如下。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院所病理科

1 临床资料

1.1 一般资料：中国医学科学院皮肤病医院2010—2014年，有组织病理学检查的18例GC患者，男9例，女9例；确诊时患者年龄38～77岁，平均（55.2±11.2）岁；病程5～96个月，平均（20.5±22.7）个月；11例病程≤12个月，7例 ＞12个月。

1.2 临床表现：18例患者均为唇部复发性持久性弥漫性红斑伴肿胀，3例伴有口唇干燥、脱屑、皲裂及轻度瘙痒，其余患者无明显自觉症状。皮疹触之有软橡皮感，无压痛。18例GC患者中，仅累及上唇2例，累及下唇13例（其中有4例同时伴有下颌肿胀，图1），上下唇均累及3例。病史中3例有义齿，1例伴龋齿引起口腔感染，其余14例患者均无明显诱因。18例患者均无面瘫及皱襞舌，无上眼睑松弛及甲状腺肥大，无胃肠道不适。

1.3 皮损组织病理学检查：18例患者的表皮大致正常或伴有轻度的角化过度及角化不全。根据有无真皮肉芽肿将其分为两类，即非干酪坏死上皮细胞肉芽肿型及非特异性炎症型。组织病理符合非干酪坏死上皮细胞肉芽肿型14例，镜下见真皮层血管周围淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润，并可见数量不等的上皮样细胞团块或多核巨细胞，部分肉芽肿可深达肌层，真皮内可见淋巴管扩张（图2），其中肉芽肿为主10例。少数上皮样细胞或多核巨细胞的4例，肉芽肿仅局限于真皮层9例，肉芽肿侵入肌层5例。符合非特异性炎症改变4例，经连续切片镜下仅见真皮深浅层血管周围淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润，未见上皮样细胞及肉芽肿形成，淋巴细胞及浆细胞可深达横纹肌间。表现为非干酪坏死上皮细胞肉芽肿患者的组织病理切片过碘酸雪夫染色（PAS）、银染、抗酸染色均为阴性。4例患者中，2例炎症细胞仅限于真皮层，2例炎症细胞侵入肌层。

1.4 治疗及随访：18例患者确诊后，均给予早期治疗。随访以门诊复诊和结合电话随访的方式进行，随访时间截止到2015年2月7日。7例仅累及上唇或下唇且肿胀程度轻的患者，给予泼尼松20 mg每天1次，治疗3个月后随访，其中2例明显缓解，1例缓解不明显，4例失访。10例仅累及上唇或下唇但肿胀程度重，或上下唇同时累及的患者，给予泼尼松15～20 mg每天1次，并加用羟氯喹0.2 g每天2次。治疗3个月后随访，其中3例明显缓解，1例好转，2例未见明显缓解，4例失访。1例患者转至口腔科行龋齿拔除，3个月后随访皮损完全缓解。具有随访资料的10例患者随访期间均未发生结节病、Crohn病或其他肉芽肿性疾病。

图1 患者下唇弥漫性红斑、肿胀同时伴有下颌部红斑、肿胀 图2 皮损组织病理：表皮大致正常，真皮内可见境界清楚的上皮样细胞团块，周围中等量淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润，其间可见淋巴管扩张，非干酪坏死性肉芽肿团块深达肌层（2A：HE×40，2B：HE×100）

2 讨论

GC属于口面部肉芽肿病范畴［2］，是MRS最常见的临床表现之一。MRS是一种少见的神经、皮肤黏膜疾病，以口面肉芽肿、面神经麻痹及皱襞舌三联征为其临床特征。当出现典型三联征或三联征中两项时可诊断为MRS或MRS不全型，仅有GC时，为MRS单症状型，称为原发性肉芽肿性唇炎，亦称Miescher唇炎。

GC病因及发病机制尚不清楚，可能与感染、迟发型超敏反应、食物过敏、遗传易感性和自身免疫紊乱相关。有文献报道，牙源性感染与GC有关，给予抗生素治疗后，患者症状明显好转［3］。Lazarov 等［4］认为，镍、金、汞等金属迟发型超敏反应可能为GC发病原因。Campbell等［5］发现，苯甲酸等食品添加剂引起的过敏是GC重要病因，限制摄入对皮损有明显改善作用。有研究认为，GC与Crohn病相关［6］，但两者之间关系尚需进一步研究。本研究中1例患者伴有龋齿引起口腔感染，3例具有义齿，因此推测，龋齿引起的口腔感染及假牙中金属异物的长期刺激可能是 GC 发病的原因之一。Martínez Martínez 等［7］认为，如果患者没有出现任何胃肠道症状，不必建议进行胃肠道内镜检查。

GC发病无明显性别倾向，可发生于任何年龄，但最常发生于20～30岁。GC常累及上唇，下唇累及较少，也可同时累及下颌、口腔黏膜，牙龈、舌部、气管或者食管等部位。最常见的临床表现是无症状的唇部红斑肿胀，持续数小时到数天。起初，肿胀具有自限性并可完全缓解。经过多次复发后，唇部持续性肿胀。当唇部有红斑、皲裂、糜烂及鳞屑时，患者可有疼痛及烧灼感。当面部其他部位累及时，局域淋巴结可增大。本组18例GC发病平均年龄55.2岁，累及下唇者多见，其中4例患者同时累及下颌部，口腔黏膜、牙龈、舌部等部位未见累及。

Martínez Martínez等［7］在 6 例 GC 患者组织病理切片中发现，4例具有非干酪性坏死上皮细胞肉芽肿改变，2例患者仅有非特异性炎症改变，从而将GC组织病理分为两大类型：①非干酪性坏死上皮细胞肉芽肿型：以形成典型非干酪坏死性肉芽肿为特征，肉芽肿内以形成团块状上皮样细胞、淋巴细胞浸润为特点，边缘见浆细胞，亦可见散在的嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞。本型应注意与结核、结节病及其他肉芽肿疾病鉴别。少部分患者上皮细胞及多核巨细胞很少，应仔细寻找；②非特异性炎症型：一部分患者临床符合典型GC表现，但经连续切片仍未见肉芽肿结构，容易误诊为一般的慢性炎症。我们的研究中，14例符合非干酪坏死上皮细胞肉芽肿改变，4例符合非特异性炎症改变。

GC诊断要点为唇部突发弥漫性实质性肿胀，缓解期不能完全消退，进行性加重而无全身症状。患者可有口唇干燥、脱屑、皲裂等不适。组织病理学发现上皮细胞或多核巨细胞形成可进一步确立诊断。但部分GC虽经连续切片仍然没有肉芽肿结构，尤其是早期阶段的GC患者。因此，没有上皮细胞肉芽肿改变不能排除GC诊断。Critchlow等［8］提出唇部肿胀诊断流程，认为GC的鉴别诊断主要包括MRS、血管神经性水肿、感染性肉芽肿、Ascher综合征、结节病和Crohn病等，鉴别需要依靠病史、临床表现及相关辅助检查。

GC治疗困难，尚缺乏统一的治疗方案。目前口服糖皮质激素是治疗GC的常用有效方法，但停药后容易复发，需要注意长期应用激素的不良反应。Bacci和 Valente［9］皮损内注射曲安奈德 40 mg 每周1次，共3次，成功治疗1例GC患者，随访12个月未见皮疹复发。其他报告有效的治疗方法，包括口服羟氯喹、柳氮磺胺嘧啶、四环素类、甲硝唑、大环内酯类抗生素、沙利度胺或注射生物制剂（如阿达木单抗或英夫利西单抗）等［10］。对持续巨唇保守治疗无效患者，可考虑整形外科手术。但上述治疗方法仅是个案报道或少数病例，缺乏可靠的随机对照试验研究。张树标等［11］通过随机对照试验证实，平阳霉素皮损内注射疗效优于复方倍他米松注射液。在本研究中，具有随访资料的10例GC患者中，1例患者在龋齿拔除后，皮疹完全缓解，5例患者给予小剂量糖皮质激素单用或加用羟氯喹治疗获得完全缓解，对缓解不明显的4例患者目前仍在随访中。

［1］范文葛，王玲，宋琳毅，等.肉芽肿性唇炎一例［J］.国际皮肤性病学杂志，2013，39（2）：88.

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［3］Kawakami T,Fukai K,Sowa J,et al.Case of cheilitis granulomatosa associated with apicalperiodontitis ［J］. J Dermatol,2008,35（2）:115-119.

［4］Lazarov A,Kidron D,Tulchinsky Z,et al.Contact orofacial granulomatosis caused by delayed hypersensitivity to gold and mercury［J］.J Am Acad Dermatol,2003,49（6）:1117-1120.

［5］Campbell HE,Escudier MP,Patel P,et al.Review article:cinnamon-and benzoate-free diet as a primary treatment for orofacial granulomatosis ［J］.Aliment Pharmacol Ther,2011,34（7）:687-701.

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［10］Banks T,Gada S.A comprehensive review of current treatments for granulomatous cheilitis ［J］.Br J Dermatol,2012,166 （5）:934-937.

［11］张树标,王敬旭,潘广嗣.平阳霉素治疗肉芽肿性唇炎的效果观察［J］.广东牙病防治,2006,14（2）:116-117.

Clinical and pathological analysis of granulomatous cheilitis:18 case reports

Wang Xiaopo,Chen Hao,Jiang Yiqun,Sun Jianfang.
Department of Pathology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

ObjectiveTo assess the clinical and histopathologic characteristics of granulomatous cheilitis.MethodsClinical and pathological data were collected from 18 patients with granulomatous cheilitis between 2010 and 2014,and analyzed retrospectively.ResultsOf the 18 patients,9 were male and 9 were female.The age at final diagnosis ranged from 38 to 77 years （mean,55.2 ± 11.2 years）.The clinical course was less than 1 year in 11 patients,more than 1 year in 7 patients,and varied from 5 to 96 months（mean,20.5 ± 22.7 months）.All the patients presented with recurrent painless swelling of the lips,which were rubbery on palpation.Histopathological findings were consistent with non-caseous necrotic epithelioid cell granuloma in 14 cases,and with nonspecific inflammation in 4 cases.Skin lesions subsided in 1 patient after the removal of a decayed tooth.Of the 9 patients treated with oral prednisone alone or in combination with hydroxychloroquine,6 experienced subsidence of lesions,but 3 poorly responded.ConclusionGranulomatous cheilitis is an independent orofacial granulomatous disease without accompanying signs or symptoms,and its diagnosis should be based on clinical and pathological presentations.

Melkersson-Rosenthal syndrome;Granulomatosis,orofacial;Pathology,clinical;Clinical protocols;Retrospective studies

Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.001

孙建方，Email:fangmin5758@aliyun.com

本文主要缩写：GC：肉芽肿性唇炎，OFG：口面部肉芽肿，MRS：Melkersson-Rosenthal综合征

2015-02-12）