丹参多酚酸盐注射液治疗不稳定型心绞痛的Meta分析*

闫奎坡 朱翠玲 孙彦琴 朱明军 刘新灿

（河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450008）

丹参多酚酸盐注射液治疗不稳定型心绞痛的Meta分析*

闫奎坡 朱翠玲△孙彦琴 朱明军 刘新灿

（河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450008）

目的 应用Meta分析系统评价丹参多酚酸盐注射液治疗不稳定型心绞痛的疗效和安全性。方法 按照循证医学的要求，全面检索中国期刊全文数据库、万方数据库中2000年至2014年发表的丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛随机对照临床试验相关文献，把符合纳入标准的6篇文献共计421例患者作为Meta分析的对象，选择心绞痛症状疗效、心电图疗效作为效应指标，采用Cochrane协作网免费提供的RevMan4.2专用软件进行统计学分析。结果 6项研究经Meta分析合并后结果显示，丹参多酚酸盐注射液治疗组在减少心绞痛发作次数、改善缺血性心电图和不良反应方面均优于常规组。结论 现有的临床证据表明，丹参多酚酸盐注射液治疗不稳定型心绞痛有效，安全性较高，但仍需严格设计的、大样本的随机双盲对照试验来验证和支持其临床疗效。

丹参多酚酸盐 不稳定型心绞痛 Meta分析 随机

丹参多酚酸盐注射液系上海绿谷制药有限公司生产的用于治疗心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心悸的中药注射剂。最新研究发现，丹参多酚酸盐除了能提高冠心病患者NO水平，降低内皮素以扩张冠状动脉，增加冠脉血流以外，还可抑制血小板的聚集和活化，抗炎，抗氧化，抗凋亡，改善循环并防止血栓形成［1-6］，从而在临床中达到减轻和延缓心肌缺血、改善心电图和临床症状的目的［1，7-10］。由于冠心病病因复杂、证型多样性的特点，需要多中心、大样本的随机对照试验（RCT）加以证实［11］。尽管丹参多酚酸盐注射液已应用数年并有许多临床文献报道，但因实验设计不完善、数据不详实、样本量小等原因，还不能得出准确可靠的结论［12］。本研究对丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效和安全性进行系统评价/Meta分析［13］，旨在提供丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究目的 应用Meta分析系统评价丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛的疗效和安全性。

1.2 研究对象 已公开发表的有关丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛的临床研究文献。

1.3 研究（检索）方法

以“丹参多酚酸”“不稳定型心绞痛”为关键词从中国期刊全文数据库、中国万方全文数据库（2000年至2014年）独立检索，检索无语种、性别或年龄等限制。

1.3.1 纳入标准 1）原始资料为已公开发表的文献；2）原始文献必须是RCT或临床对照试验（CCT）；3）原始文献内容中治疗不稳定型心绞痛的常规方法（吸氧、卧床休息、心电监护、抗血小板凝集药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及调脂药物治疗等），治疗组即在常规组的基础上使用丹参多酚酸盐注射液；4）各文献研究方法相似；5）各文献有综合且类似的统计指标。

1.3.2 剔除标准 1）原始资料为未公开发表的文献；2）原始文献未设常规组；3）原始文献试验设计不严谨（如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交待不清或不全等）。

1.4 纳入文献的质量评价 采用Jadad法［14］对各独立研究进行质量评估，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。由两名评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价。所有分歧通过讨论解决，必要时交由第三方仲裁。

1.5 统计学分析 使用RevMan4.2（Review Manager）专用软件进行Meta分析。对所选计数资料用比值比（OR）表示，计算其95%CI并作森林图，即优势比图［15］展示结果的差异。如纳入研究无显著性差异时 （P> 0.05），选择固定效应模型的Peto法进行分析；反之选择随机效应模型的经典方法D-L法进行分析。通过漏斗图的对称程度判断是否存在发表性偏倚［16-17］，必要时进行敏感性分析检验结果的稳定。

2 结 果

2.1 纳入研究的描述 见表1～表2。共检出相关文献36篇。按照纳入与剔除标准，最后有6篇文献［18-23］共计421例患者进入研究。

2.2 纳入研究的资料情况

2.2.1 治疗方法 丹参多酚酸盐治疗组予丹参多酚酸盐注射液200～400mg，加入5%葡萄糖250mL或者0.9%氯化钠注射液250mL（糖尿病患者）静脉滴注，每日1次。常规组：吸氧、卧床休息、心电监护。抗血小板凝集药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及调脂药物等治疗。在纳入的6篇文献中，只有1篇文献［23］采用丹参多酚酸盐注射液400mg加入5%葡萄糖注射液250mL或者0.9%氯化钠注射液250mL静脉滴注，每日1次，其他5篇文献均采用丹参多酚酸盐注射液200mg/d的剂量进行研究。

表1 纳入研究的原始文献基本情况

表2 纳入研究的原始文献疗效分布情况

2.2.2 诊断标准及疗效标准 再者，对不稳定型心绞痛的诊断，其中1篇文献［20］采用了1979年国际心脏病学会和世界卫生组织制定的 “缺血性心肌病的命名及诊断标准”［24］中冠心病心绞痛的诊断，文献［23］未注明采用的诊断标准，其他研究均采用了中华医学会心血管病学分会《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》［25］。

关于临床诊断和心电图改善的诊断标准，6篇文献中标准各异，文献［18，21］采用了《心血管药物临床试验评价方法的建议》［26］中制定的标准。文献［19］采用1993年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》［27］为判断标准。文献［20］按照1980年第1届全国内科学术会议制定的冠心病疗效标准进行评定［28］。文献［22］标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会 《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》［29］。文献［23］疗效评定标准未注明。但经过阅读上述标准，发现这些诊断标准数据类似，本文即按照文献中的结论进行研究。

纳入的6篇文献中，除了文献［19］Jadad评分为3分属高质量研究外，其余评分均为1分，属低质量研究。另仅有1篇描述了产生随机的方法。基线比较方面，所有6篇文献均进行了统计学分析 （报告了P> 0.05）。全部文献未涉及盲法操作且无失访病例记录。其中有5篇文献涉及药物不良反应描述。

2.3 合并分析

2.3.1 心绞痛症状Meta分析 对纳入文献进行异质性检验，χ2值为4.48，自由度为5，P=0.48＞0.05，可进行固定效应模型分析（Peto法），见图l。从图中可知，6篇文献的OR=3.61，95%CI为［2.21，5.87］，整体效果检验Z=5.15，P＜0.01，表明丹参多酚酸盐对心绞痛症状疗效与常规组药物相比有显著差异。在森林图中，OR的95%CI横线落在无效竖线右侧，故认为丹参多酚酸盐对心绞痛症状改善有效。漏斗图见图2。

图1 心电图症状疗效的Meta分析

图2 心绞痛症状疗效的漏斗图

2.3.2 心电图改善Meta分析 对以心电图改善疗效为效应尺度的6项研究进行异质性检验，得出卡方值为5.39，自由度为5，P=0.37＞0.05，表明该6项研究可进行固定效应模型分析（Peto法），见图3。从图中可知，6篇文献的合并OR=3.09，95%CI为［1.99，4.80］，整体效果检验Z=5.03，P＜0.01，表明丹参多酚酸盐对心电图改善疗效与对照组药物相比有显著差异。森林图可知，OR的95%CI横线大部分均落在无效竖线右侧，故认为丹参多酚酸盐对心电图改善疗效有效。其漏斗图见图4。

2.4 不良反应 对不良反应进行了观察和说明的5例研究中，只有3例研究报告了不良反应。文献［23］不良反应报告：治疗组静脉滴注丹参多酚酸盐时，有1例出现颜面潮红，有2例出现头痛，均减慢静脉滴注速度后上述症状消失。文献［22］不良反应报告：共有4例患者出现搏动性头痛，程度不剧，继续治疗能耐受，其他病例均无不良反应。文献［21］不良反应报告：治疗组乏力l例（3%）；对照组出现头痛2例（7.1%），恶心1例（3.1%）。两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。从以上报告可以知道，不良反应无需治疗，通过简单处理症状即消失，与常规组相比丹参多酚酸盐不良反应无统计学意义。

图3 心电图改善疗效的Meta分析

图4 心电图改善疗效的漏斗图

3 讨 论

通过本系统评价结果可以看出，丹参多酚酸盐治疗冠心病不稳定型心绞痛在减少心绞痛发作和改善心电图疗效方面均优于常规组药物，初步证明了丹参多酚酸盐治疗冠心病不稳定型心绞痛有效。

但由于本次研究纳入的文献评分均较低。这些随机对照试验多数仅述及采用随机分组，从而不能全面判断该试验是否科学合理，无法排除其他临床结局可能产生的影响。漏斗图虽然显示呈对称分布，但未能完全排除发表性偏倚，最终可能造成Meta分析过高的估计真实治疗的效果［30］。此外，纳入的文献均未报道病例治疗后随访以及退出等情况，进行敏感性分析的意义不大，这也导致这些试验研究的结果难以令人信服。虽然经Meta分析初步表明，丹参多酚酸盐治疗冠心病不稳定型心绞痛有效，但Meta分析本身并不能取代大规模、多中心的RCT。随着新的研究资料的不断收集和充实，其疗效作用结果应不断更新。为了使研究结果能更好地指导临床实践，还需要来自严格设计的、大样本的双盲RCT的直接证据支持，以确定该药物在治疗时的安全性和有效性。

［1］张日华.丹参多酚酸盐对不稳定型心绞痛内皮功能及C反应蛋白的影响［J］.现代院，2010，10（5）：35-36.

［2］颜平，罗心平，施海明，等.丹参多酚酸盐对血小板功能影响的临床研究［J］.现代中西医结合杂志，2005，14（16）：2092-2094.

［3］吴兴利，裴翔，李德印，等.丹参多酚酸盐对老年不稳定型心绞痛患者血清细胞因子水平的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2010，8（2）：158-159.

［4］张殿福，王明伟，壬连生，等.丹参多酚酸盐对猪急性心肌梗死后氧化应激指标和脑钠肽的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（11）：1304-1306.

［5］王明伟，张殿福，唐建金，等.丹参多酚酸盐对猪急性心肌梗死后心肌细胞凋亡和心功能的影响［J］.中西医结合学报，2009，7（2）：140-144.

［6］任玉芳，任翠莲，李方江，等.丹参多酚酸盐对不稳定型心绞痛患者血小板功能的影响［J］.药物研究，2008，17（21）：3-4.

［7］闫奎坡.丹参多酚注射液治疗冠心病心绞痛临床研究［J］.中外健康文摘，2009，6（8）：62.

［8］刘志宁.院前应用丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病200例疗效分析［J］.药物与临床，2010，7（19）：75-76.

［9］杨琳琳，季祥武，张爱元，等.丹参多酚酸盐注射液治疗不稳定型心绞痛临床观察［J］.临床合理用药，2010，3（2）：1-2.

［10］吴兴利，李金珉，李德印，等.丹参多酚酸盐治疗老年不稳定型心绞痛的疗效与机制研究［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（13）：1561-1563.

［11］李静，刘鸣，刘建平.系统评价的方法与原则·循证医学［M］.北京：人民卫生出版社，2001：165.

［12］周贤刚，王宏伟，余广彬.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的Meta分析［J］.中成药，2004，19（增刊）：1-6.

［13］叶任高，陆再英.内科学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2000：4.

［14］Jadad AR，Moore A，Carrol D，et a1.Assessing the quality of reportsof randomized clinical trials：is blinding necessary［J］. Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

［15］陈长生，徐勇勇.第十四讲如何进行Meta分析［J］.中华预防医学杂志，2003，37（2）：138-140.

［16］康德英，洪旗，刘关键，等.Meta分析中发表性偏倚的识别与处理［J］.中国循证医学杂志，2003，3（1）：45-49.

［17］周旭毓，方积乾.Meta分析的常见偏倚［J］.循证医学，2002，2（4）：216-220.

［18］任玉芳，李方江，徐涛，等.丹参多酚酸盐对不稳定型心绞痛的临床研究［J］.河北医药，2008；30（7）：983-984.

［19］陈飞，倪岚，许澎.丹参多酚酸盐治疗不稳定型心绞痛50例临床疗效研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2009，17（11）：958-959.

［20］巢胜吾，樊济海，顾秀莲.丹参多酚酸盐治疗不稳定型心绞痛的临床观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（11）：1347-1349.

［21］段兴亮，季祥武，张爱元，等.丹参多酚酸盐对不稳定性心绞痛疗效及SODMDA的影响［J］.潍坊医学院学报，2010，32（1）：23-25.

［22］豆利华.丹参多酚酸盐治疗不稳定性心绞痛［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16（16）：205-206.

［23］高文谦，朱平，赵月香，等.丹参多酚酸盐治疗高龄不稳定型心绞痛疗效观察［J］.中国基层医药，2010，17（3）：307-308.

［24］国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准［J］.中华心血管病杂志，1981，9（1）：75.

［25］中华医学会心血管病学分会.不稳定性心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志，2000，28（6）：409.

［26］刘国杖，胡大一，陶萍，等.心血管药物临床试验评价方法的建议［J］.中华心血管病学杂志，1998，26（1）：5-11.

［27］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第1辑［S］.1993：41-44.

［28］全国中西医结合防治冠心病心绞痛座谈会.冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准［J］.中国中西医结合杂志，1980，9（2）：35.

［29］中西医结合治疗冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会报道.冠心病心绞痛疗效评定标准 ［J］.医学研究通讯，1979（12）：17.

［30］王吉耀.循证医学与临床实践［M］.北京：科学出版社，2002：118-121.

Meta-analysis of Salvianolate Injection for Unstable Angina Pectoris

YAN Kuipo，ZHU Cuiling，SUN Yanqin，et al.The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Henan，Zhengzhou 450008，China

Objective：To evaluate the clinical curative effect and safety of salvianolate injection in the treatment of unstable angina pectoris by Meta-analysis.Methods：According to the requirements of evidence-based medicine，there were 6 articles（421 patients）in the treatment of unstable angina pectoris after retrieving literatures on randomized controlled trials（RCTs）of salvianolate injection from Chinese periodical full-text database and Wanfang full-text database from 2000 to 2014.The effects of angina pectoris and ECG were selected as the study indice.RevMan4.2 software provided by Cochrane collaboration net was applied for data processing and statistical analysis.Results：6 studies were incorporated by Meta-analysis and the results showed that salvianolate injection group was better than those of control group in terms of reducing the number of angina attacks and improving ischemic ECG.Conclusion：From the existing clinical evidence，salvianolate injection is effective and safe in the treatment of unstable angina pectoris.However，rigorous design and large sample randomized double-blind controlled trial are still needed to verify and support its clinical effectiveness.

Salvianolate；Unstable Angina Pectoris；Meta-analysis；Randomized

R541.4

A

1004-745X（2015）05-0771-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.007

2015-01-26）

国家自然科学青年基金支持项目（81303073）；河南中医学院第一附属医院院内博士项目（2012KJ32）；河南中医学院省属科研业务专项（2014KYYWF-YQ12）；河南省科技攻关重点项目（112102310317）；河南省高校科技创新团队支持计划（13IRTSTHN012）；河南省中医药防治心血管疾病创新型科技团队（C20130050）

△通信作者（电子邮箱：zhudaifu666@hotmail.com）