吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎所致流感样症候群

黄德东 朱飞燕 王少扬

吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎所致流感样症候群

黄德东 朱飞燕 王少扬

目的 探讨吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎所致流感样症候群的效果及安全性。方法

吲哚美辛；干扰素；慢性丙型病毒性肝炎；流感样症候群

据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）的感染率约为3%，估计约1.3-1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。我国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%，约有3200万人感染HCV［1］。HCV严重危害人类健康，已成为全球性的、严峻的公共卫生问题［2］。抗HCV治疗的主要措施为干扰素-α（interferoa-α，IFN-α）联合利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗，但干扰素联合利巴韦林的副作用不能被部分患者接受。

IFN-α联合RBV的主要副作用有：IFN致流感样症候群；消化道症候群；抑制造血系统；精神神经症状、内分泌系统的影响等［3，4］。流感样症候群主要表现为：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等［1，3］。发热，其发生率达90～100%，体温多在38～40℃之间，一般在肌肉注射后4 h～5 h体温开始升高，6 h～9 h达达到高峰，持续4 h～12 h消退，但部分病例可长期发热，有些甚至可持续到疗程结束或终止治疗，体温一般在37～38℃间波动。头痛、肌肉酸痛、关节痛大多与发热相伴出现［5，6］。这种副作用增加了患者的痛苦，吲哚美辛是常用的非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。然而，关于吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性病毒性肝炎流感症候群的系统观察的证据不多。本研究观察吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎流感症候群的疗效。

资料和方法

一、研究对象与分组

研究对象：选取2012年1月1日至2013年06月31日就诊我科并符合《丙型肝炎防治指南》诊断标准117例慢性丙型肝炎患者。这些患者具有干扰素治疗适应证，而没有干扰素治疗的禁忌证。入组的患者随机分为三组，其人口学资料及临床资料见表1。三组在年龄，男女比例、ALT、AST、TBIL、WBC、RNA等方面没有显著性差别（P＜0.05）

表1 研究对象的人口学资料及临床资料（）

表1 研究对象的人口学资料及临床资料（）

*由于方差不齐，采用多样本均数Student-Newman Keul检验。#经对数转换，即lg RNA。

第一组第二组第三组P 30男/女20/19 19/20 18/21 0.92 ALT（U/L）（）117.03±38.35 105.72±30.97 112.08±31.80 0.31*AST（U/L）（）86.72±50.04 79.38±51 88.90±41.63 0.62 TBIL（μmol/L）（）16.94±7.33 17.79±8.42 16.49±6.21 0.74 WBC（109/L）（）4.45±0.91 4.85±0.96 4.50±0.93 0.13 RNA（IU/m L）（）#4.77±0.76 4.87±0.60 5.04±1.13 0.35年龄（年）（）36.84±10.58 36.49±11.05 35.74±10.95 0. *

二、研究方案

所有患者均接受Peg-IFN 180 ug/周皮下注射和RBV 900 mg/d口服。第一组在首次注射Peg-IFN前2小时口服吲哚美辛片25毫克；第二组在首次注射Peg-IFN后2小时口服吲哚美辛片25毫克；第三组首次注射Peg-IFN后不给哚美辛片口服。

三、观察指标的选择

由于流感样症候群主要表现为：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等。我们就选择发热最高温度、持续时间，寒战发生的几率，头痛或肌肉酸痛的几率，乏力的几率未作为观察指标。Peg-IFN肌肉注射后，每2小时用温度计测量体温1次，测量12小时。取6小时内最高体温作为本研究的最高体温。12小时后体温仍高于正常体温则采取其它的治疗措施，笔者未纳入本研究，其持续时间按12小时计算。计算发热持续时间时，未发热的患者不进入统计。

四、统计分析

所有数据采用SPSS 13.0版分析。正态分布方差齐性的计量资料多样本均数单因素方差分析；方差不齐的采用Student-Newman Keul检验。计数资料采用χ2检验。非正态分布的数据采用Kruskal-Waillis H检验。P＜0.05有统计学差异。

结 果

一、吲哚美辛干预组及对照组，Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎所引起体温改变观察

Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎所引起发热，使用吲哚美辛干预及对照组的最高体温见图1。第一组的最高体温为37.78±0.71℃；第一组的最高体温为38.82±0.81℃；第一组的最高体温为38.91± 0.85℃。第一组发热人数有28人，占71.80%；第二组发热人数有32人，占82.05%；第三组发热人数有36人，占92.30%。三组间的最高体温有显著差别（P＜0.001），三组间两两比较也有显著差别，见图1。三组发热分别持续的时间见为5.50±2.90小时；7.03±2.39小时；8.28±2.41小时；三组间的发热持续时间有显著差别（P＜0.001），三组间两两比较也有显著差别，见图2。

二、吲哚美辛干预组及对照组，Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎所引起寒战发生的几率，头痛或肌肉酸痛的几率，乏力的几率观察结果。

寒战在第一组患者中出现1人、第二组中出现3人、第三组中出现3人。三组患者中出现头痛的人数依次是7、8、10人。肌肉酸痛在三组患者中出现的人数分别为8、9、11人。三组患者中依次有5、6、8人出现乏力的症状。经过统计分析未发现吲哚美辛干预组及对照组在接受Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎后出现寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力有显著性差别（P＞0.05）、如表2。

图1 Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎发热的最高体温比较

图2 Peg-IFN联合RBV治疗慢性丙型肝炎发热持续时间比较

表2 不同组别发生寒战、头痛、肌肉同、乏力的百分率

讨 论

慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗时产生流感样症候群达90%以上［7］，其中最主要的症状为发热可达80%以上［8］。本研究中，吲哚美辛在防治慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗时产生的部分流感样样症候群有一定的效果。吲哚美辛特别是在降低注射Peg-IFN，注射后发热的最高体温和缩短发热持续时间有良好的作用。在注射前2小时口服25毫克吲哚美辛的预防发热的效果优于注射后2小时口服吲哚美辛。由于吲哚美辛作用于下视丘体温调节中枢，引起外周血管扩张及出汗，使散热增加，故能有效预防注射Peg-IFN引起的发热［9］。吲哚美辛口服吸收完全，吸收入血后，约有99%与血浆蛋白结合。口服1～4小时血药浓度达峰值，T1/2平均为4.5小时［9］。慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗，一般在Peg-IFN注射后4 h～5 h体温开始升高，6h～9 h达达到高峰，持续4 h～12 h消退［5，8］。如果在注射前2小时服用吲哚美辛，在体温开始升高之前药物浓度就已经达峰，故在降低发热的最高体温及缩短热程上较Peg-IFN注射后给药效果更佳。

慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗时还产生流感样症状：大约6%的患者出现寒战、23%的患者出现头痛、25%的患者出现肌肉酸痛、21%的患者出现乏力［8］。本研究中未干预组的患者寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力发生的几率分别为：7%、26%、28%、21%，基本与文献［8］报道的一致。给予吲哚美辛干预组发生的几率略低，但未达到统计学差别。这一方面可能是吲哚美辛镇痛作用主要是对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等［9］。Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗引起寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力机制还不是十分明确［8］。另一方面可能是跟研究纳入的样本量还不够，吲哚美辛抑制这些流感样症候群的规律还没完全表现出来。

总之，吲哚美辛在防治慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN联合RBV抗病毒治疗时产生流感样症候群，特别是发热上有较好的作用。

1 中华医学会肝病学分会、中华医学传染病与寄生虫病学分会，丙型肝炎防治指南.丙型肝炎防治指南，2004：6.

2 Wilde JT，D Mutimer，Dolan G，et al.UKHCDO guidelines on the management of HCV in patients with hereditary bleeding disorders 2011.Haemophilia，2011.17：e877-883.

3 Ogawa，E.，N.Furusyo，E.Kajiwara，et al.An evaluation of the adverse effect of premature discontinuation of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin treatment for chronic hepatitis C virus infection：Results from Kyushu University Liver Disease Study（KULDS）.J Gastroenterol Hepatol，2012，27：1233-1240.

4 Bacon，BR，Gordon SC，Lawitz E，et al.Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.N Engl J Med，2011，364：1207-1217.

5 Cooper，C.Hepatitis C Treatment Highlights from AASLD 2011. Clin Infect Dis，2012，155：418-425.

6 于国英.干扰素副作用观察及对策.中国新医药，204.3：2.

7 Reddy，K.R.，T.L.Wright，P.J.Pockros，et al.Efficacy and safety of pegylated（40-kd）interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C.Hepatology，2001，33：433-438.

8 Barnard，D.L.Pegasys（Hoffmann-La Roche）.Curr Opin Investig Drugs，2001，2：1530-1538. 9 Elmunzer，BJ，Scheiman JM，Lehman GA，et al.A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis.N Engl J Med，2012，366：1414-1422.

2014-09-12）

（本文编辑：冯珉）

国家自然科学基金（31200655）

310013 杭州 解放军第一一七医院感染科（黄德东，朱飞燕）；南京军区福州总医院感染科（王少扬）

王少扬，Email：sywang2005@163.com

纳入117例慢性丙型病毒性肝炎随机分为三组：第一组在注射干扰素前2小时口服吲哚美辛片25毫克；第二组在注射后2小时口服吲哚美辛片25毫克；第三组不给哚美辛片口服。观察吲哚美辛防治流感样症候群的效果及安全性。结果吲哚美辛防治干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎引起的发热中有明显作用（P＜0.05），特别是在注射前2小时服用的效果更佳（P＜0.001）。吲哚美辛干预组寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力的发生率较对照组低，但未达到显著性水平（P＞0.05）。结论 慢性丙型肝炎接受干扰素联合利巴韦林治疗时在干扰素注射前2小时给予25毫克吲哚美辛口服能明显抑制发热，降低寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力发生的几率。