C-芳基糖昔类SGLT2抑制剂的合成研究进展

杜铁奇,郑亿,朱灵龙,钟为慧

(浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州310014)

C-芳基糖昔类SGLT2抑制剂的合成研究进展

杜铁奇,郑亿,朱灵龙,钟为慧

(浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州310014)

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是目前Ⅱ型糖尿病药物研究的热点之一。通过抑制这种在肾脏特异性表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2),可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿中的排泄,从而降低血糖。本文将针对已上市的C-芳基糖苷类SGLT2抑制剂伊格列净和恩格列净的合成路线进行简要评述。

SGLT2抑制剂;钠-葡萄糖协同转运蛋白;Ⅱ型糖尿病;合成方法

糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病,前者是由于胰岛β细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致,后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致[1]。糖尿病患者中约有90%～95%属于Ⅱ型糖尿病。目前在全球大部分国家,糖尿病发病率都在上升。据最新数据显示,2014年世界糖尿病患者达到3.87亿,而中国糖尿病患者已达1.14亿,约占全球糖尿病人总数的三分之一,已成为全球患糖尿病人数最多的国家。糖尿病已成为全球性严重的公共卫生问题。

虽然目前有多种可用的抗糖尿病药物,但大多数情况下,高血糖的症状仍不能得到有效控制,而且还伴有不少副作用[2]。因此,开发一类新作用机制的抗糖尿病药物非常迫切。近年来,研究者们发现通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)的活性,可抑制肾小球对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿液中的排泄来达到降低血糖的目的,这是一种控制血糖的新的作用机制[3～6]。SGLT2抑制剂成为抗糖尿病药物研究的新靶点[7]。目前,SGLT2抑制剂主要分为O-芳基糖昔类抑制剂、C-芳基糖昔类抑制剂、C,O-螺环芳基糖昔类抑制剂、N-芳基糖昔类抑制剂和非糖类抑制剂五大类[8]。其中,C-芳基糖昔类抑制剂因具有非常好的降血糖活性且不易被体内β-葡萄糖昔酶降解等优点[9]而被广泛研究。现已上市的药物有卡纳格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。本文将针对已上市的C-芳基糖昔类SGLT2抑制剂伊格列净和恩格列净的合成研究进展作一综述。

1 伊格列净的合成研究

图1 伊格列净1的结构Figure 1 The structure of Ipragliflozin 1

2004年,安斯泰来制药有限公司Imamura等人[13-14]以苯并[b]嚷吩2为起始原料,在n-BuLi作用下与2-氟-5-溴苯甲醛发生亲核加成,得中间体3，3上的醇经基用TBDMSCl保护,再经n-Bu-Li拔溴后与苄基保护的D-葡萄糖内醋5亲核加成,然后在TBAF作用下脱去TBDMS保护基,制得中间体6。6用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原脱去两个经基,得到中间体8,8再经脱苄基得到伊格列净1(Scheme 1)。该方法总收率不到7%,同时在后处理过程中多次用到柱层析分离提纯,不利于大规模制备。

Scheme 1

2007年,安斯泰来制药有限公司Komenoi[15-16]等人对路线Scheme 1进行了改进,即以苯并[b]嚷吩2为起始原料,在n-BuLi作用下与2-氟-5-溴苯甲醛发生亲核加成反应,得到中间体3,经醇经基氯代、NaBH4/NaOH体系还原得到中间体10,再经n-BuLi拔溴后与糖11发生亲核加成,得到中间体12,12未经分离提纯,随即用醋配选择性地保护糖昔上的4个经基,紧接着用TBDMSiH/ CF3SO3H体系还原脱去异头碳上的经基,最后水解脱保护得到伊格列净1(Scheme 2)。该路线总收率较高,达49.7%,且在后处理过程中避免了使用柱层析,有工业化应用前景。与Scheme 1相比,改进之处在于:(1)中间体3先经氯代后还原,得到关键中间体10,从而调整了反应顺序;(2)采用乙酞基替代苄基保护经基,提高了后续反应的收率。

Scheme 2

2012年,Imamura[17]等人对伊格列净的合成路线做了一些改进,他们以苯并[b]嚷吩2为原料,在n-BuLi作用下与2-氟-5-溴苯甲醛发生亲核加成,接着用Et3SiH/BF3·Et2O体系进行还原,得到中间体10,10接着经n-BuLi拔溴,与苄基保护的D-葡萄糖内醋5亲核加成,再次用Et3SiH/ BF3·Et2O体系进行还原,得到中间体8,最后通过脱保护基得到伊格列净1(Scheme 3)。与Scheme 2相比,改进之处在于:(1)中间体3上经基未经氯代,直接还原得到中间体10;(2)直接用苄基保护的糖5与中间体10发生亲核加成,省去了糖昔上经基上保护的步骤,从而使该工艺路线缩短了两步,但各步收率有所下降,使总收率下降了一半,仅为25%。

Scheme 3

2 恩格列净的合成研究

恩格列净(14,Empagliflozin,EBI-10773), CASNo:[864070-43-9],是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和礼来公司(Eli Lilly and Company)联合研发,于2014年8月获得美国FDA认证,成为目前最新一个进入市场的SGLT2抑制剂(商品名:Jardiance)[18]。恩格列净对SGLT2的IC50为3.1 nmol/L(注:达格列净(Dapagliflozin)为1.2 nmol/L,卡纳格列净(Canagliflozin)为2.7 nmol/L,伊格列净(Ipragliflozin)为5.3 nmol/L)。恩格列净的SGLT2/SGLT1选择性最高(＞2500倍),其次是达格列净(＞1200倍),伊格列净(＞550倍),卡纳格列净(＞250倍)。根据以上数据可知,恩格列净是目前选择性最好的SGLT2抑制剂[19]。其结构式如图2。

图2 恩格列净14的结构Figure 2 The structure of Empagliflozin 14

2005年,勃林格殷格翰公司Eckhardt[20-21]等人首次报道了恩格列净的合成方法,即以2-氯-5-溴苯甲酸15为起始原料,经酞氯化、傅克酞基化、淡基还原三步反应得到中间体17,苯甲醚经过酸性水解得到苯酚衍生物18,18中酚经基用TBDMSCl保护后,在n-BuLi作用下,与糖11发生亲核加成,接着甲醚化,用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原消除异头碳上的经基,得到中间体20,再用醋配保护糖昔上的经基,乙醇重结晶提纯,碱性条件下脱去乙酞基保护,得到中间体21;最后21上的酚经基与化合物22发生亲核取代,得到最终产品恩格列净14(Scheme)。该工艺路线较长,总收率为11.9%。

Scheme 4

2014年,Latli[22]等人报道了一种制备恩格列净的新方法,与Scheme 4最大的区别是首先在苯环上引入(R)-四氢吠喃-3-氧基,得到中间体24,再与15经酞氯化后的产物发生傅克反应,得到中间体25,然后用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原得到中间体26,再经n-BuLi拔溴后与糖11亲核加成,未经分离提纯,随即进行甲醚化,得到中间体27,最后用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原得到恩格列净14,总收率为13.6%(Scheme 5)。与Scheme 1路线相比,该路线收率略有提高,最关键的是缩短了路线,反应步骤由原来的十一步缩减至七步。

Scheme 5

同年,Wang等人[23]报道了另一种合成恩格列净的新方法,即以2-氯-5-碘苯甲酸28为原料,经酞氯化后,与氟苯发生傅克反应,再与化合物23发生亲核取代,得到中间体30,接着30用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷/三氯化铝体系还原得到中间体31,后与格氏试剂Mg/I交换后与糖11发生亲核取代,接着甲醚化,未经分离提纯,用Et3SiH/AlCl3体系还原得到恩格列净14(Scheme 6)。与Scheme 5相比,该工艺总收率提高了将近3倍,达54.6%,且均已做到百克级别,具有较好的工业化参考价值。

Scheme 6

与前面报道的路线相比,该路线最大的亮点在于:(1)在甲醚化过程中,葡萄糖昔32在5mol/L HCl/MeOH体系40℃作用下,可以先完全转化成α/β构型为1:1的吠喃糖昔33,在3～5 h后33可进一步立体选择性转化为光学活性纯度高的甲基-β-毗喃糖昔27(Scheme 7)。

(2)用Et3SiH/AlCl3体系替代Et3SiH/BF3·Et2O还原中间体27时,收率更高,更适合工业化生产,主要原因是Lewis酸BF3·Et2O对水敏感,遇水易产生杂质34(Scheme 8)。

Scheme 7

Scheme 8

3 总结与展望

本文主要综述了已上市的SGLT2抑制剂伊格列净和恩格列净的合成研究进展。SGLT2抑制剂以其独特有效的作用机制赢得了科学家们的广泛关注,成为近年来抗糖尿病药物中一大研究热点。至今,用于合成列净类药物的的方法已有很多,但不少方法都存在一定的不足。故开发经济、方便、无污染的合成方法,对于合成列净类药物具有重大意义,也将促进糖尿病药物市场的迅速发展。目前研究者们正在努力探索合成各种新的SGLT2抑制剂,相信在不久的将来我们将能见到新的SGLT2抑制剂争相上市。

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Progress in Synthesis of C-Aryl G lucosides Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors

DU Tie-qi，ZHENG Yi，ZHU Ling-long，ZHONGWei-hui
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Sodium glucose Co-transporter 2(SGLT2)has been a hot spot of research on the treatment for type II diabetes.Inhibiting SGLT2,which works in the kidney specially,can reduce renal glucose reabsorption,excrete excess glucose through the urine and lower the plasma glucose.This paper briefly reviews the synthetic routes to the C-aryl glucosides sodium glucose Co-transporter 2 inhibitors on themarket,such as Ipragliflozin,Empagliflozin.

SGLT2 inhibitors;sodium glucose Co-transporter;type IIdiabetes;synthesismethod

1006-4184(2015)9-0019-05

2014-03-11

国家自然科学基金资助项目(No.21276238)。

杜铁奇(1989-),男,硕士研究生,主要从事药物及中间体的合成。E-mail:perfectdtq@163.com。