利拉鲁肽对2型糖尿病患者血浆脂联素水平的影响

王 亮 李红玲 刘安宁 孙文早 黄 晶 张高生

利拉鲁肽对2型糖尿病患者血浆脂联素水平的影响

王 亮①*李红玲①刘安宁①孙文早①黄 晶①张高生①

目的：观察2型糖尿病(T2DM)患者血浆脂联素(APN)水平的变化及利拉鲁肽治疗后对T2DM患者血浆APN水平的影响。方法：采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定T2DM患者及正常人血浆APN水平，分析血浆APN水平与身体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)以及胰岛β细胞分泌指数(HOMA-β)的关系，观察利拉鲁肽治疗前后T2DM患者血浆APN水平的变化。结果：T2DM患者血浆APN水平明显低于正常值，T2DM患者血浆APN水平与HOMA-IR呈负相关(r=-0.56，P＜0.05)。T2DM患者经利拉鲁肽治疗后WHR、BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)和糖化血红蛋白(HbAlc)均显著降低；HOMA-β则显著增高(t=10.851，P＜0.05)，空腹血浆APN水平也显著增高(t=9.754，P＜0.05)。结论：利拉鲁肽能有效改善T2DM患者胰岛β细胞功能，同时升高血浆APN水平。

脂联素；糖尿病，2型；利拉鲁肽

[First-author’s address] Department of Endocrinology, First People’s Hospital of Xiantao City, Hubei 433000, China.

脂联素(adiponectin，APN)是一种由脂肪组织合成、分泌的一种特异性与细胞外基质相互作用的血清蛋白，在动物和人类的实验中证实具有促进葡萄糖、脂肪的分解代谢，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，同时具有抗动脉粥样硬化和抗炎的作用，在临床上与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及心血管疾病密切相关[1]。本研究测定了T2DM患者和正常人群血浆APN水平，并进一步观察了利拉鲁肽对T2DM患者血浆APN水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年9月至2013年8月在仙桃市第一人民医院内分泌科就诊，口服降糖药血糖控制不佳的34例T2DM患者(T2DM组)和同期在体检中心行健康体检的28名健康者(对照组)。T2DM组中男性14例，女性20例；年龄35～62岁，平均年龄为(48.6±12.5)岁。所有患者均按普通高等教育“十一五”国家规划教材第7版内科学诊断标准确诊[2]；对临床症状明显、发病年龄轻的患者均进行胰岛细胞自身抗体(islet cell autoantibodies，ICA)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)及谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase-antibody，GAD-Ab)的检测排除1型糖尿病，排除试验前3个月内使用过胰岛素治疗、肝肾功能受损，过去6个月中出现过有临床意义的心血管疾病及妊娠期妇女。对照组中男性11例，女性17例；年龄36～65岁，平均年龄为(49.8±11.7)岁；空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)＜6.1 mmol/L，75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖＜7.8 mmol/L，糖化血红蛋白(hemoglobin，HbAlc)(4.02±1.16)%，均

排除明确的心、肺、肝及肾疾病；排除急性和慢性感染、恶性肿瘤、高血压及其他内分泌疾病，对照组均无糖尿病家族史。

1.2 治疗方法

T2DM患者停用降糖药，改为二甲双胍口服，4周后给予利拉鲁肽(0.6～1.8 mg，1次/d)皮下注射，并同时继续应用二甲双胍，共12周。治疗前后采集静脉血测定血浆APN水平及其他指标。由专人测量身高、体重、腰围、臀围及血压，计算身体质量指数(body nass index，BMI)和腰臀比(waist-hip ratio，WHR)。BMI计算见公式1：

式中身高2为两倍身高(m)；单位为kg/m2。

稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)计算见公式2：

稳态模型胰岛β细胞分泌功能指数(homeostasis model assessment，HOMA-β)计算见公式3：

1.3 仪器与试剂

FPG、馒头餐后2 h血糖(2hPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)采用美国Beckman Coulter公司AU5800型全自动生化分析仪检测，空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)测定采用放射免疫法(中国原子能科学研究院药盒)，HbA1c测定采用高压液相法(美国Bio-Rad药盒)，FPG采用酶联免疫吸附法(美国B-Bridbge公司药盒)。

1.4 标本采集

所有受试者当日晚上禁食12 h，第2日清晨8：00进行体检，采集FPG和2hPG血样本，血样离心后分别吸取血清、血浆，冰冻于-70 ℃冰箱。所有样本收集后统一测定FPG、血脂、HbAlc、胰岛素和APN。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较用t检验，相关性分析采用直线相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生化指标及APN水平比较

两组间BMI、WHR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TC及TG等差异均无统计学意义(t=0.282， t=0.606，t=0.225，t=0.160，t=0.349，t=0.840；P＞0.05)。T2DM组FPG、2hPG、HbA1c、FINS以及HOMA-IR均高于对照组，差异有统计学意义(t=12.597，t=3.897，t=14.401，t=3.580，t=5.923；P＜0.05)。T2DM组APN水平低于对照组，差异有统计学意义(t=3.608，P＜0.05)，见表1。

表1 T2DM组与对照组各项指标的比较±s)

表1 T2DM组与对照组各项指标的比较±s)

指标对照组T2DM组t值P值BMI(kg/m2)23.85±3.7424.12±3.760.282＞0.05 WHR(cm)0.87±0.070.88±0.060.606＞0.05 SBP(mm Hg)124.37±12.45125.12±13.560.225＞0.05 DBP(mm Hg)75.82±7.9376.15±8.240.160＞0.05 TG(mmol/L)1.92±1.042.17±1.260.840＞0.05 TC(mmol/L)4.68±0.754.79±1.520.349＞0.05 HbA1c(%)4.02±1.168.51±1.2714.401＜0.05 FPG(mmol/L)5.52±0.639.84±1.7212.597＜0.05 2hPG(mmol/L)6.12±0.4114.75±3.2613.897＜0.05 FINS(mU/L)11.06±9.5426.75±21.493.580＜0.05 HOMA-IR2.68±2.4113.89±9.765.923＜0.05 HOMA-β112.75±115.82 109.26±102.740.126＞0.05 APN(mg/L)13.97±4.369.53±5.173.608＜0.05

2.2 利拉鲁肽治疗对APN水平及其他相关指标的影响

T2DM组使用利拉鲁肽治疗12周后WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c及HOMA-IR均降低；HOMA-β增高、空腹APN水平增高，其差异有统计学意义(t=10.851，t=9.754；P＜0.05)，见表2。

表2 T2DM组治疗前后各项指标的比较(±s)

表2 T2DM组治疗前后各项指标的比较(±s)

指标治疗前治疗后t值P值BMI(kg/m2)24.12±3.7622.75±3.214.576＜0.05 WHR(cm)0.88±0.060.85±0.063.290＜0.05 SBP(mm Hg)125.12±13.56124.67±13.780.254＞0.05 DBP(mm Hg)76.15±8.2475.82±8.930.186＞0.05 TG(mmol/L)2.17±1.261.94±1.130.942＞0.05 TC(mmol/L)4.79±1.524.47±1.610.864＞0.05 HbA1c(%)8.51±1.277.31±0.684.028＜0.05 FPG(mmol/L)9.84±1.727.19±1.236.961＜0.05 2hPG(mmol/L)14.75±3.269.87±2.7712.648＜0.05 FINS(mU/L)26.75±21.4927.02±20.210.673＞0.05 HOMA-IR13.89±9.7610.93±7.457.962＜0.05 HOMA-β109.26±102.74 132.46±119.23 10.851＜0.05 APN(mg/L)9.53±5.1711.87±4.269.754＜0.05

2.3 直线相关分析结果

T2DM患者APN水平和HOMA-IR呈负相关

(r=-0.56，P＜0.05)，使用利拉鲁肽治疗后T2DM患者APN水平升高的程度与HOMA-IR降低程度呈正相关(r=0.47，P＜0.05)。

3 讨论

APN是一种脂肪组织特异分泌的含量最丰富的脂肪细胞因子，其基因位于3q27，通过与APN受体结合发挥生理作用[3]。既往动物实验均发现APN表达下降与胰岛素抵抗的发生发展密切相关，被认为是胰岛素抵抗的保护因子。Lindsay等[4]在对Pima Indians人群的研究中发现，APN水平可作为预测胰岛素敏感性的重要指标。以恒河猴为研究对象纵向研究糖尿病发病过程的实验发现，肥胖早期APN水平就已经下降，之后其水平继续下降至发展为2型糖尿病，且APN浓度与胰岛素抵抗呈平行关系。Kubota等[5]证实APN能拮抗胰岛素抵抗，补充外源性APN可明显减轻胰岛素抵抗和改善糖耐量异常。一项针对日本人群的前瞻性研究显示，APN水平是T2DM发病的独立危险因素[6]。目前认为胰岛素抵抗是T2DM的重要特征之一，本研究发现T2DM组APN水平低于对照组，与孙晖等[7]研究结果相一致，表明APN水平的下降参与了T2DM的发病。直线相关性分析显示，T2DM患者APN水平和HOMA-IR呈负相关，与马慧娟等[8]的报道一致。T2DM患者起病初明显存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，APN水平增高可抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的产生，通过抑制葡萄糖6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成来增加胰岛素的敏感性。同时，促进受体和受体后胰岛素信号传导，增加脂质氧化，APN可增加空腹时骨骼肌胰岛素受体的酪氨酸磷酸化作用，促进肌肉中线粒体游离脂肪酸的氧化，降低游离脂肪酸水平，从而改善胰岛素抵抗，由此表明APN与胰岛素抵抗关系密切[9]。

利拉鲁肽是一种新型人工合成的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与天然的GLP-1存在97%的同源性，可通过促进胰岛素的合成及分泌，抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空以及抑制食欲等机制产生降血糖作用[10]。Suzuki等[11]研究发现，利拉鲁肽不仅可降低BMI，还可以使肝肾的CT值从1.64改善到1.78，而且显著降低皮下脂肪面积。Kim等[12]证实，利拉鲁肽结合饮食控制能改善胰岛素抵抗，使衡量胰岛素抵抗程度的胰岛素抑制试验的稳态血浆葡萄糖(steady-state plasma glucose，SSPG)浓度水平降低3.2 mmol/L，而安慰剂组仅降低0.2 mmol/L。本研究对T2DM患者采用利拉鲁肽治疗12周后，其WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c以及HOMA-IR均降低，HOMA-β增高，提示利拉鲁肽治疗能降低血糖，改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞分泌，减轻体重，改善胰岛素抵抗。李龙辉等[13]对小鼠的研究发现，利拉鲁肽可以上调APN水平。本研究发现，利拉鲁肽治疗后空腹APN水平增高，且升高的程度与HOMA-IR降低程度呈正相关，推测可能的原因为利拉鲁肽可降低机体的BMI，而肥胖可使APN水平下降，低脂联素血症可导致胰岛素抵抗[14]。APN水平随着BMI的下降而升高，但利拉鲁肽与APN之间关系的作用机制还有待于进一步研究明确。

综上所述，T2DM患者给予利拉鲁肽治疗后，血糖和胰岛素抵抗改善的同时，APN水平升高，进一步提示APN是一种与机体胰岛素抵抗有关的脂肪因子，可作为胰岛素抵抗的预测指标，并可能成为T2DM胰岛素增敏剂药物治疗的新靶点。

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Influence of liraglutide injection on plasma adiponectin levels in patients with type 2 diabetes/

WANG Liang, LI Hong-ling, LIU An-ning, et al// China Medical Equipment,2015,12(4):80-83.

Objective: To observe the change of plasma adiponectin (APN, adiponectin) levels and the influence of the plasma adiponectin levels about treatment of liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods: With enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), we have detected the plasma adiponectin levels in T2DM patients and normal people, analyzed the relation on body mass index(BMI), waist-hip ratio(WHR), insulin resistance index (HOMA-IR), pancreatic β cell secretion index (HOMA-IS) and the plasma adiponectin levels, observed the changes of plasma adiponectin levels in patients with T2DM before and after liraglutide treatment. Results: The plasma adiponectin levels in patients with T2DM are significantly lower than normal(P＜0.05). The plasma adiponectin levels are negatively correlated with HOMA-IR in patients with T2DM (r=-0.56, P＜0.05). After treatment with Liraglutide, WHR, BMI, FPG, 2hPG and HbAlc are significantly decreased (P＜0.05), while HOMA-IS and fasting plasma APN levels increased significantly(P＜0.05) in patients with T2DM. Conclusion: Liraglutide can effectively improve islet beta cell function and increase the plasma adiponectin levels in patients with T2DM.

Adiponectin; Diabetes mellitus, type 2; Liraglutide

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.04.026

1672-8270(2015)04-0080-04

R587.1

A

王亮,男,(1979- ),本科学历，主治医师。仙桃市第一人民医院内分泌科，从事内分泌临床及研究工作。

2014-10-28

①仙桃市第一人民医院内分泌科 湖北 仙桃 433000

*通讯作者：wwwang1979@163.com