新型镇痛药他喷他多的研究进展

刘阿敏，丁 斌，李德刚，李晓祥

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012;2.安徽省新星药物开发有限责任公司，安徽合肥 230088)

自1995年，美国疼痛学会主席James Campbell首次提出疼痛是第五大生命体征，如今，世界卫生组织已将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越被重视。目前，最常用的镇痛药为非甾体类抗炎药(NSAIDs)和阿片类［1］，虽然在临床上都取得了较好的疗效，但由于作用机制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反应，如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血和变态反应等［2］;阿片类药物则由于潜在的滥用、耐受性和戒断反应等不良反应，使得它们在临床上的应用受到了很大的限制。2003年，德国Gruenenthal公司成功研发了新分子化合物他喷他多，与其他阿片类和NSAIDs类药物相比，其副作用得到改进［3］，提高了阿片类药物的安全性和耐受性。目前，他喷他多的速释和缓释制剂已被开发并在多个国家上市销售，用于缓解成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，国内还未有该药的进口制剂上市。本文就该药的药理学、药代动力学、临床应用与上市剂型的研究进展进行综述。

1 理化性质

盐酸他喷他多(tapentadol hydrochloride，结构式见图1)，化学名称:3-［(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基］苯酚盐酸盐;分子式:C14H23NO·HCl;相对分子质量:257.80;性状为白色或类白色结晶粉末，无嗅，味苦，在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮中几乎不溶。脂水分配系数为2.87。盐酸他喷他多有2个手性中心，4个立体异构体，即 R-R，S-S，R-S，S-R 异构体，其R-R构型被批准作为止痛剂。

2 药理学与药动学

2.1 药理学

2.1.1 镇痛机制 他喷他多确切的作用机制尚不清楚，但临床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受体(MOR)激动作用和去甲肾上腺素再摄取抑制(NRI)作用是其发挥镇痛效应的主要机制［4］。MOR激动剂通过结合并激活中枢神经系统中的MOR，改变疼痛的感觉、抑制疼痛在脊髓中的传递并控制脑疼痛接受区的活动。而NRI则通过抑制去甲肾上腺素(NA)在神经突触体中的再摄取，提高脊髓中细胞外NA水平，激活下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥作用。这种双重作用机制导致“阿片节约效应”［5］。此外，他喷他多还是一个弱的5-羟色胺再摄取抑制剂，但此作用机制不会导致镇痛效应。

2.1.2 MOR和NA对镇痛效应的重要性 尽管MOR与NRI机制共同作用发挥镇痛效应，但对发挥镇痛效应的贡献并不相同，NRI机制似乎对镇痛效应的贡献更为重要。在一项大鼠模型的受体结合研究中［3］发现，与纯阿片受体激动剂如吗啡(解离常数K i=0.002 μmol·L－1［鼠］)相比，他喷他多对 MOR亲和力(K i=0.096 μmol·L－1［鼠］)相当于吗啡的1/50，在人体约相当于吗啡的1/16，而他喷他多镇痛作用只比吗啡低2～3倍，提示NRI机制在镇痛效应中发挥着重要作用。另外，神经病理痛的动物模型中也发现，他喷他多的镇痛作用对选择性α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾敏感，而对阿片受体拮抗剂纳络酮则相对不敏感。这些发现都在一定程度上证实了NA对发挥镇痛效应的重要作用。

2.2 药代动力学

2.2.1 吸收和分布 一项健康男性受试者14C－标记的盐酸他喷他多药动学研究表明［6］，他喷他多口服吸收迅速，1.25～1.5 h达到最大血药浓度(Cmax)，平均 Cmax为 2.45 mg·L－1，平均半衰期(t1/2)为3.93 h。静脉注射后，平均分布体积为(540±98)L，约有20%他喷他多与血浆蛋白结合。由于首过代谢广泛，狗和大鼠口服绝对生物利用度较低，仅分别为3%和8%，这比人口服的低得多，他喷他多单剂量口服后人的生物利用度为32%［7］。

2.2.2 代谢和排泄 他喷他多在体内的代谢转化主要在肝脏，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5 d后代谢达到平衡，因此不需要代谢激活即可产生镇痛效应［8］。他喷他多在体内通过两种方式代谢。一是经过葡萄糖醛酸化代谢(Ⅱ相代谢)为他喷他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，这是其主要的代谢途径;另一途径是经细胞色素酶CYP2C9和 CYP2C19代谢为 N-去甲他喷他多(13%)和经CYP2D6代谢为羟基他喷他多(2%)，这是通过结合的进一步代谢。因此，与Ⅱ相代谢相比，通过细胞色素P450(CYP450)酶系统介导的药物代谢并不重要。

他喷他多遵循一级消除动力学，他喷他多及其代谢物仅通过肾脏排泄(99%)，总清除为(1 530±177)mL·min－1。

2.2.3 特殊人群代谢 (1)老年患者:老年患者平均AUC与年轻患者相似，但平均Cmax低于年轻患者16%。考虑到老年患者肝肾功能下降，美国用药指导建议老年患者从较低的推荐剂量开始服用。(2)肾损伤患者:随着肾损伤程度的增加，他喷他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在轻度(肌酐清除率Ccr=50～80 mL·min－1)、中度(Ccr=30～50 mL·min－1)和重度(Ccr＜30 mL·min－1)肾损伤患者中，他喷他多-O-葡糖苷酸的AUC分别高于正常肝功能患者的 1.5、2.5 和 5.5 倍［9］。轻、中度肾损伤患者推荐他喷他多最小剂量，重度肾损伤不建议服用。(3)肝损伤患者:在受试者中观察到他喷他多在肝损伤患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。与正常肝功能患者相比，轻度和中度肝损伤患者的Cmax值分别增加1.4 和1.7 倍，AUC 值分别增加2.5和4.2倍［9］。病人有轻微肝损伤不需调整用药剂量，而中度肝损伤患者需谨慎用药，从最小剂量(50 mg)开始服用。由于缺乏有关数据，他喷他多暂不推荐用于重度肝损伤患者。

2.2.4 相互作用 体外数据显示，他喷他多通过CYP450酶系统和血浆蛋白结合位移介导的药物相互作用潜力较低。尽管制造商警告经CYP450酶可能发生药物相互作用，但经研究证明，他喷他多并不抑制或诱导CYP450酶［10］，只有少量通过氧化代谢途径。因此，经细胞色素P450系统介导的临床相互作用可能性较小。人血清体外分析结果显示，他喷他多结合血清蛋白较低(20%)［11］，主要是与白蛋白结合，这低于吗啡(20% ～35%)和羟考酮(45%)。因此，他喷他多通过蛋白结合位点置换发生药物相互作用的可能性要低于吗啡和羟考酮。

他喷他多药代动力学不受胃肠道pH和胃肠蠕动的影响，研究证明，他喷他多与胃复安，奥美拉唑和丙磺舒之间没有药物相互作用。他喷他多与NSAIDs类药物合用也未见相互作用，该药在两个随机、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人体内他喷他多血清浓度未发生临床变化，他喷他多与对乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建议无需调整剂量［12］。考虑到当前临床多模式镇痛的重要性，特别是联合非阿片类药物治疗疼痛，这一特点尤其有利。

接受其他阿片类药物、一般麻醉剂、吩噻嗪类镇静催眠药，或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂如酒精的病人，与他喷他多合用可能增加CNS抑制，可能表现为呼吸抑制、低血压或深度镇静［9］。他喷他多禁忌当前或14 d内服用过单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)的患者，由于对NA水平潜在的附加作用，可能会导致不良心血管事件。

3 临床应用

他喷他多的速释制剂由美国Johnson＆Johnson公司研制，临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛，此后他喷他多便被纳入美国“药物控制条例”第Ⅱ类药物目录中，并针对任何违反行为附带数项刑事处罚条款，以防滥用。为缓解成人中枢神经系统的中至重度慢性疼痛，他喷他多的缓释制剂随后也被开发出来。

3.1 临床疗效

3.1.1 急性疼痛 Daniels等［13］在一项随机双盲的临床Ⅲ期研究中，对603例拇囊炎切除术疼痛患者比较了多个剂量的他喷他多速释片、羟考酮速释片与安慰剂的功效，主要终点为48 h的总疼痛强度差(SPID)。在研究终点，他喷他多速释片(50、75、100 mg)与盐酸羟考酮速释片15 mg的SPID(48 h)均显著高于安慰剂(P≤0.01)。事后分析表明，他喷他多速释片100 mg与盐酸羟考酮15 mg提供等效镇痛，而他喷他多速释片100 mg的恶心和呕吐发生率分别为53%和70%，显著降低(P＜0.01)。多个剂量的他喷他多速释片(50、75、100 mg)对骨科术后患者急性疼痛的疗效确切，且改善了胃肠道耐受性。

Kleinert等［14］在一项400例口腔术后急性疼痛患者的临床Ⅲ期研究中，让患者随机接受单剂量他喷他多(25、50、75、100、200 mg)，吗啡 60 mg，布洛芬400 mg或安慰剂，主要终点为8 h平均总疼痛缓解(TOTPAR-8)，次要终点包括4 h平均总疼痛缓解(TOTPAR-4)和镇痛起效。研究结果显示，他喷他多(75、100、200 mg)，吗啡 60 mg 与布洛芬 400 mg平均 TOTPAR-8均显著增加，优于安慰剂(P≤0.001);他喷他多200 mg比吗啡60 mg有更高的平均TOTPAR-4和更快速的起效作用，吗啡60 mg的疼痛缓解分数在他喷他多100 mg和200 mg之间。证明了他喷他多75 mg或更高剂量可产生有效镇痛且耐受性良好，200 mg可产生更高的总疼痛缓解分数和更快速的起效作用。

3.1.2 慢性疼痛 不能在最初发生时控制的急性疼痛有可能发展为慢性疼痛，其疼痛性质也会发生改变，可转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛［15］。(1)慢性非癌性疼痛:Lange等［16］从3个临床Ⅲ期研究进行数据汇集分析，对中至重度慢性骨关节炎(OA)疼痛或下腰痛(LBP)患者评估他喷他多缓释片的疗效。2 968例患者入组进行疗效评估，随机分为两组，分别接受每日2次的安慰剂，他喷他多缓释片(100～250 mg)或羟考酮控释片(20～50 mg)，维持12周。疗效的主要终点为，维持期间第12周平均疼痛强度(11点数字评定量表)自基线的变化。在第12周和整体维持期间，他喷他多缓释片与羟考酮控释片导致疼痛强度从基线显著降低，疗效均优于安慰剂(P＜0.001)，对所有的主要终点，他喷他多的功效不低于羟考酮(P＜0.001)。(2)慢性癌性相关疼痛:对于中度及重度的癌症疼痛病人，阿片类止痛药具有无可取代的地位。20世纪80年代世界卫生组织(WHO)推出的三阶梯治疗对阿片类药物的使用起到了重要的促进作用。他喷他多作为一类新型的阿片类药物，用于WHO三阶梯疗法的第三阶梯用药相信具有更大的优势。

一项为期4周，包括日本、韩国在内的中至重度慢性疼痛和慢性恶性肿瘤相关疼痛的患者的随机双盲对照研究显示［17］，他喷他多缓释片(25～200 mg，每日2次)对中至重度慢性恶性肿瘤相关疼痛患者提供的镇痛效果，不低于羟考酮控释片(5～40 mg，每日2次)，且整体耐受性良好。

Schikowski等［18］对123例慢性癌性疼痛患者在非介入情况下进行了前瞻性研究，观察了他喷他多缓释片对疼痛的控制和生活质量的影响。在3个月的观察期，45名医生(主要是姑息治疗专家)记录他喷他多缓释片的剂量和耐受性、之前和伴随的镇痛治疗、疼痛强度、限制日常活动的疼痛反应和生活质量。在他喷他多缓释片开始治疗之前，所有患者(93.5%持续性疼痛)接受了镇痛剂长期治疗(42.3%强阿片药物)。在观察期，他喷他多缓释片显著降低了平均疼痛强度2.4分，从平均(6.1±1.7)分降到(3.7 ±2.2)分(P ＜0.01);在观察期最后，有一半的病人(52%)达到了疼痛评分≤3分。同时，心理和情绪健康，日常活动的疼痛障碍、睡眠质量和生活质量提高。一般健康状况改善显著(P＜0.01)，耐受性良好。总体来说，他喷他多缓释片可以很好的控制慢性癌性疼痛，通过显著缓解疼痛相关的心理和身体负担，来提高患者生活质量。

3.1.3 神经性疼痛 2012年8月27日，他喷他多膜包衣缓释片Nucynta ER获美国FDA批准扩大适应症，用于治疗糖尿病外周神经损伤引起的中至重度慢性疼痛这是FDA批准的首个用于此适应证的阿片类药品。

他喷他多的NRI机制使得它在神经性疼痛中特别有用。在一项大样本随机试验研究中显示［19］，588例中至重度糖尿病周围神经病变(DPN)相关神经性疼痛患者接受了他喷他多缓释片，在3周的开放性阶段中给予他喷他多特定的最佳剂量(100～250 mg，每日 2次)，从开始至结束，共有 60.5%(356/588)的患者报告疼痛强度至少改善30%，与安慰剂相比，他喷他多对临床改善疼痛的维持具有显著差异且耐受性良好。

3.2 安全性和耐受性 阿片类药物通过与MOR结合发挥镇痛作用，但同时也增加了胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和便秘，常常会导致治疗终止。患者和医生表明，避免阿片类药物相关的副作用，有助于缓解疼痛。他喷他多的“阿片节约效应”改善了MOR激动引起的副作用，其安全性和耐受性已在患者接受多个口服剂量的实验中进行了评估。

Etropolski等［20］对包括慢性 OA、膝关节或 LBP患者的4项随机、剂量控制调整的Ⅲ期研究(3个15周、双盲、安慰剂研究活性对照研究和1个为期1年的非盲活性对照安全研究)进行了荟萃分析，评估他喷他多缓释片管理中至重度慢性疼痛的安全性和耐受性。研究结果显示，他喷他多缓释片组患者胃肠道及神经系统不良反应发生率介于安慰剂组与羟考酮控释片组之间，相比于羟考酮控释片组，盐酸他喷他多缓释片组由不良反应所导致的研究终止也相对较少。说明他喷他多缓释片提高了阿片类药物治疗的安全性，改善了胃肠道耐受，减少治疗终止，对慢性疼痛的治疗具有重要意义。

他喷他多不会引起严重的呼吸抑制，在长期治疗剂量后突然终止药物不会引起类似阿片的戒断症状，即使发生也是轻微的。这可能是由于相比其他阿片类药物，他喷他多对MOR亲和力较低。在阿片药物的滥用风险评估中，他喷他多的滥用风险也相应低于羟考酮［21］，有研究认为，这与他喷他多采用的防篡改配方(TRF)具有一定联系［22］。

4 剂型的研究进展

目前，盐酸他喷他多上市剂型仅有口服液和片剂(速释片和缓释片)，均为美国Johnson＆Johnson公司研发，用于缓解成人中至重度的急性或慢性疼痛。

4.1 盐酸他喷他多速释片 盐酸他喷他多速释片于2008年11月获得美国FDA批准上市［9］，商品名为Nucynta，临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛，其处方以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，达到快速释放，有效缓解急性疼痛。他喷他多的速释制剂规格有50，75和100 mg，最大日剂量为600 mg。

4.2 盐酸他喷他多缓释片 对于慢性疼痛患者，缓控释制剂比普通片有无可比拟的优势［23］。为缓解慢性疼痛，盐酸他喷他多缓释片被开发并于2011年8月获得美国FDA批准上市［24］。目前，缓释制剂中亲水凝胶骨架片应用最为广泛，占上市骨架型品种的60%～70%，他喷他多缓释片即以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，加以致孔剂调节释药速率，制备为12 h缓慢释放的亲水凝胶骨架片。其缓释片剂有多个规格，包括50，100，150，200和250 mg，只需每日给药2次，即可获得24 h的平稳血药浓度和持续的镇痛作用，大大提高了疗效。

4.3 盐酸他喷他多口服液 2012年9月盐酸他喷他多口服液获得美国FDA批准上市［25］，为无色澄明液体，规格为 20 g·L－1(相当于 23 g·L－1的盐酸他喷他多)，有100 mL与200 mL包装，用于治疗成人中至重度的急性疼痛，初始剂量为2.5 mL(相当于50 mg他喷他多)，每4～6 h服用一次，非活性成分主要有一水合柠檬酸，三氯蔗糖，氢氧化钠等。

5 结语

他喷他多是近20多年来美国 FDA批准的首个具有MOR和NRI双重作用机制的中枢镇痛药物，其独特的双重作用机制产生的“阿片节约效应”带来了副作用的改进，相比于NSAIDs与经典阿片类止痛药，他喷他多在发挥有效镇痛的同时表现出更好的胃肠道耐受性，减少因副作用引起的治疗终止，且滥用性与戒断症状并不会增加，提高了患者的依从性和生活质量，是阿片类药物的一个重大改进。有研究表示，他喷他多可与其他非阿片类药物联合用于临床镇痛，这对现下临床多模式镇痛具有重要意义。目前，他喷他多上市剂型尚不完善。由于首过作用，口服制剂生物利用度较低，仅有32%。为提高他喷他多的生物利用度，使其更方便有效的应用于临床，开发他喷他多的注射剂型已成为目前的一个重点研究方向。相信随着科研工作的不断深入，将有更多他喷他多的新剂型被开发，如控释和靶向制剂，他喷他多的应用前景也将更加广阔。

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