对一例依次使用多种药物出现过敏并加重病例的循证分析

2015-12-22 00:56郭未艳,何忠芳,武新安等

药学服务与研究 2015年5期

·论著·

郭未艳1,2，何忠芳1*，武新安1，陈军3，毛晓冬2，关丽4，周喆3

(1.兰州大学第一医院药剂科，兰州 730000；2.西安市第一医院药剂科，西安 710002；3.兰州大学第一医院神经内科，兰州 730000；4.新疆生产建设兵团医院药剂科，乌鲁木齐 830002)

[摘要]目的：探讨1例依次使用多种药物出现过敏并加重病例的过敏药物及原因。方法：采用循证分析的方法，评价病人所使用药物的合理性，明确致敏的药物及原因。结果：该病人明确过敏的药物依次为曲克芦丁脑蛋白水解物注射液、依达拉奉注射液、阿托伐他汀钙片，致过敏加重的可疑药物为小牛血清去蛋白注射液，原因为交叉过敏。结论：临床医师应提高对交叉过敏反应的认识，谨慎联合用药，确保用药安全。

[关键词]多种药物过敏；循证医学；交叉过敏；皮疹

[中图分类号]R994.11[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150504

基金项目甘肃省卫生行业科研计划项目(GSWST 2012-03)

作者简介郭未艳(女)，硕士.

[收稿日期]2014-06-25

Evidence-based analysis of a case with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence

GUO WeiYan1,2,HE ZhongFang1*,WU XinAn1,CHEN Jun3,MAO XiaoDong2,GUAN Li4,ZHOU Zhe3(1.Department of Pharmacy,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;2.Department of Pharmacy,First Hospital of Xi’An,Xi’An 710002,China;3.Department of Neurology,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;4.Department of Pharmacy,Xinjiang Production and Construction Corps Hospital,Urumqi 830002,China)

ABSTRACT[]Objective: To identify the allergic drugs in the treatment of a patient with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence. Methods: Evidence-based analysis was used to evaluate rational medication in the treatment of the patient, so as to identify the allergic drugs and reasons. Results: The confirmed allergic drugs were in sequence: troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection, edaravone injection, atorvastatin calcium tablets. The suspicious drug that aggravated allergy was deproteinized calf blood serum injection, and cross allergy was the main cause of allergy. Conclusion: Clinicians should be highly vigilant to cross allergy, be more cautious of combined medication, so as to ensure medication safety.

[KEY WORDS]multiple drug allergy; evidence-based medicine; cross allergy; erythra

[Pharm Care Res，2015，15(5): 334-338]

E-mail: guoweiguoyan@126.com

*通信作者(Corresponding author)：何忠芳，E-mail: lzhezf@163.com

药物过敏是临床常见的不良反应，但对多种药物依次出现过敏的病例在临床中较少见，也是临床处理中比较棘手的问题。作者对兰州大学第一医院临床工作中出现的1例依次使用多种药物出现过敏并加重的病例进行循证分析，以指导临床合理用药。

1临床资料

病人，女， 57岁，因间断头晕、头痛8年，加重伴右下肢麻木半月，于2013-11-25收住本院干部一科。入院查体：体温(T) 36.7 ℃，BP 164/80 mm Hg，P 68次/min，R 20次/min；入院诊断：高血压3级(极高危组)。2013-11-29，因腔隙性脑梗死转入神经内科。神经系统查体：神志清，语言流畅，精神可。双瞳孔等大等圆，左∶右=3.0∶3.0 mm，对光反射灵敏，双眼球各方向运动自如，双眼无眼震及复视。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常。颈软无抵抗，凯尔尼格(Kernig)征、布鲁金斯基(Brudzinski)征阴性。四肢肌张力正常，肌力5级，四肢腱反射对称引出，双侧掌颌征阴性，双侧指鼻试验正常，跟膝胫试验稳准。双侧巴宾斯基(Babinski)征阴性，右下肢浅感觉减退，深感觉检查无异常。既往史：高血压病史8年，最高血压170/110 mm Hg，长期服用马来酸氨氯地平片(麦利平)5 mg，po，bid，血压控制在130/90 mm Hg左右，后因病人出现夜尿次数增多，遂更换为盐酸贝那普利片(洛汀新)10 mg，po，qd，联用富马酸比索洛尔片(博苏)2.5 mg，po，qd。过敏史：自诉使用西药注射剂未出现过敏，未曾输注中药注射剂，口服脑心通胶囊、银杏蜜环口服液等中药制剂也未出现过敏，无食物过敏史。TCD检查示：双侧颈动脉硬化。诊断：(1)高血压3级(极高危组)；(2)腔隙性脑梗死(右侧大脑皮层下)；(3)网膜中央静脉阻塞(右眼)；(4)肝囊肿；(5)甲状腺腺瘤。本次住院治疗过程中，病人对多种药物出现过敏反应，具体治疗药物及过敏情况见表1。

2讨论

2.1病人用药合理性分析病人住院期间使用多种药物。作者以出现过敏的药物为主，依次从适应证、用法用量、溶媒选择等方面分析其合理性。

病人3次皮疹的出现分别发生在静脉滴注曲克芦丁脑蛋白水解物后，静脉滴注依达拉奉后，口服阿托伐他汀钙片后。曲克芦丁脑蛋白水解物为曲克芦丁与猪脑提取物制成的复方制剂，用于治疗脑血栓、脑栓塞、脑痉挛等急慢性脑血管疾病。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

对于

-：未使用治疗药物或未出现过敏反应；a:下午转入神经内科；病人入院后盐酸贝那普利片、富马酸比索洛尔片一直服用，用法用量同入院前

该病人，使用上述两种药物有明确的适应证，用法用量、溶媒选择、静脉滴注速度均合理。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，具有抗动脉粥样硬化、稳定斑块的作用，同时还能预防脑卒中的发生。对于该病人，口服阿托伐他汀钙片有明确的适应证，用法、用量合理。病人出现第四次皮疹并加重的可疑药物中，疏血通注射液是从水蛭、地龙等传统动物类中药材中提取有效活性成分制成的注射液，丹红注射液的主要成分为丹参、红花，两药均具有活血化瘀，通脉舒络的作用。小牛血清去蛋白注射液临床常用于改善脑部血液循环和营养障碍性疾病，如缺血性损害、颅脑外伤等所引起的神经功能缺损。对于该病人，单独使用上述3种药物有明确的适应证，用法用量、溶媒选择、静脉滴注速度均合理。对于药物联用，有临床研究显示，疏血通注射液联合小牛血清去蛋白注射液治疗脑梗死效果明显优于单药使用[1]；小牛血清去蛋白注射液联合丹红注射液对于脑梗死作用优于小牛血清去蛋白注射液单用[2]；但文献调研尚未发现疏血通注射液与丹红注射液联合使用对于脑梗死病人作用优于单药使用的相关研究。因此对于上述3药联用的疗效是否优于两药联用，有待进一步研究。

2.2明确过敏及可能致敏的药物病人此次住院期间，出现多种药物过敏。由表1可知，病人首次皮疹出现在静脉滴注曲克芦丁脑蛋白水解物后，继而依次出现在静脉滴注依达拉奉注射液后、口服阿托伐他汀钙片后，最后给予疏血通注射液、丹红注射液、小牛血清去蛋白注射液三组输液后出现第四次过敏并加重。进一步追问过敏史，病人既往无药物、食物过敏史，近期未食用特殊食物，由此推断，病人明确对曲克芦丁脑蛋白水解物、依达拉奉、阿托伐他汀钙片过敏；其次，疏血通注射液、丹红注射液、小牛血清去蛋白注射液三者联用引起的过敏反应中，小牛血清去蛋白注射液造成病人过敏的可能性较大，因其与脑蛋白水解物成分均为氨基酸和肽类，易发生交叉过敏反应。中药注射剂引起的过敏也不排除，但可能性较小。

庞家莲等[3]搜集了2000年1月至2010年国内关于脑蛋白水解物的药品不良反应(ADRs)个案报道，共37例，主要表现为皮肤黏膜(21.52%)、呼吸系统(18.72%)和神经系统(16.46%)等的损害。冯变玲等[4]对6753例心脑血管用药产生的ADRs进行分析，发现脑蛋白水解物及曲可芦丁有较高的ADRs上报率，其中脑蛋白水解物ADRs占总ADRs数的28.9%，曲可芦丁占2.17%，且在所发生的ADRs中，脑蛋白水解物是引起皮疹和瘙痒的主要药物。耿凤英等[5]收集了辽宁省2006年9月至11月105例生物、生化药品ADRs报告，其中脑蛋白水解物(或含曲可芦丁)也占13.33%。

陈卫东等[6]总结了临床中依达拉奉的ADRs，主要为皮疹、转氨酶升高。陆惠平等[7]总结了使用依达拉奉的626例病人，发现0.64%的病人出现皮疹。Silva等[8]对他汀类药物的ADRs进行分析，结果显示，阿托伐他汀钙主要的ADRs为肝功能异常以及肌酸激酶升高。虽较少见皮肤过敏，但在文献中已有数例关于服用阿托伐他汀钙引起皮疹的报道。检索Sciencedirect、Springer、PubMed等数据库1990至2013年12月文献，共检索到关于他汀类药物引起皮疹的报道4例[9, 10]。检索中国知网(CNKI)、维普和万方数据-数字化期刊群1995至2013年12月文献，有8例关于口服阿托伐他汀钙片引起皮肤过敏反应的报道[11-18]。耿凤英等[5]收集的报告中，小牛血清去蛋白注射液占15.24%，ADRs以发热、寒战等全身性损害最多，其次为皮肤及其附件损害，主要表现为皮疹、瘙痒等症状。贾魁荣[19]对1979年1月至2013年4月疏血通注射液所致的ADRs病例进行统计分析，发现ADRs累及多个系统，主要涉及皮肤及附件，表现为瘙痒、皮疹、丘疹、红斑等，发生率占疏血通临床ADRs的96.38%。步怀恩等[20]对1994至2009年间丹红注射液ADRs进行文献分析，共发生ADRs 265例，主要涉及循环系统、神经系统、消化系统、皮肤、骨骼肌肉、五官等，其中皮肤过敏65例，占ADRs总数的24.53%。

通过对上述药物的文献分析，病人出现的皮疹得到了文献的支持，但未见文献报道同一病人对上述多种药物依次出现过敏的病例。

2.3致敏机制分析

2.3.1多价药物过敏病人初次发生过敏反应后，机体处于高敏状态，可能会引起对其他药物过敏。临床上将由于使用某种药物而引起的皮肤过敏症状通常称为药疹，在药疹高敏状态期，对一些结构不同的药物也易诱发过敏，称多价过敏[21]。目前其机制尚未完全明确，可能为：抗原被抗原递呈细胞(APC)吞噬处理后，由APC细胞膜表面的主要组织相容性复合物递呈给特异性受体，在其刺激信号作用下被激活，增殖，分化，释放细胞因子，产生免疫反应[22]。这一过程激活后，T淋巴细胞将增殖成一组特异性T细胞转移至皮肤，与皮肤分泌的一系列细胞因子和化学因子，共同组成一组具有强烈免疫反应的应答系统，使机体处于高敏状态[23]。机体处于高敏状态时，对既往不会引起过敏反应的因素，在此期间也可以引起过敏反应[24]。病人静脉滴注曲克芦丁脑蛋白水解物注射液过敏后，机体处于高敏状态，使用其他药物后引起多价过敏的可能性较大。

2.3.2交叉过敏反应药物交叉过敏是指病人已经对某一种药物发生了过敏反应，以后使用在化学结构上与首次发生过敏的药物相似的另一种药物时发生的过敏反应[25]。如对青霉素过敏的病人，可能会对头孢菌素、碳青霉烯类抗生素过敏，因三者具有相似的β-内酰胺结构，而易发生交叉过敏。脑蛋白水解物与小牛血清去蛋白注射液的主要成分均为氨基酸、多肽类物质，机体对脑蛋白水解物过敏后，在体内形成抗体，输注小牛血清去蛋白注射液后，其中含有与脑蛋白水解物中结构相似的大分子物质作为抗原，产生抗原-抗体反应而出现交叉过敏。因此该病人在对曲克芦丁脑蛋白水解物过敏后，输注小牛血清去蛋白注射液，引起交叉过敏反应的可能性较大。

2.3.3中药注射剂过敏中药注射剂中可能混入一些未除尽的动植物蛋白、鞣质等杂质可直接导致机体过敏，如疏血通注射液中水蛭和地龙内所含的蛋白质成分可能具有致敏作用。中药注射液中含有一些多肽、多糖等大分子，其具有免疫原性和反应原性，可直接刺激机体免疫系统产生免疫应答，导致变态反应的发生。此外，中药注射液还可能存在一些小分子化学物质，如绿原酸，这些物质属于半抗原，进入机体后与蛋白质结合成全抗原也有可能导致过敏[26]。在本病例中病人前期输注血塞通、血栓通、银杏达莫3种中药注射剂，均未见过敏。因此，病人第四次过敏的药物中，虽不能排除对两种中药注射剂过敏，但可能性较小。

2.3.4其他致敏因素病人的个体差异、疾病状态、药物的相互作用也可能成为变态反应发生的原因。该病人既往无药物过敏史，此次新发疾病为腔隙性脑梗死和视网膜中央静脉阻塞，先后使用的多种药物、代谢产物及药物相互作用都有可能导致变态反应的发生。

总之，为避免和预防药物过敏反应的发生，临床上应注意以下几点：(1)对多种药物过敏的病人，尽量避免使用已知有过敏反应或结构相似的药物，以防交叉过敏反应的发生；(2)对已出现药物过敏的病人，应严格掌握适应证，尽量单一用药，用药期间密切观察有无不良反应的发生，若出现过敏反应等，应立即停药，以便判断与该药物的相关性；(3)对于中药注射剂，应依据《中药注射剂临床应用指导原则》用药：①两种以上中药注射剂联合使用，应遵循主治功效互补及增效减毒原则；②谨慎联合用药，如确需联合使用时，应谨慎考虑中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。除以上几点外，医护人员及病人还应提高对过敏反应的认识，以确保用药安全。

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