化疗对肺癌患者血糖影响的临床观察

周立莉葛新国蔡茂怀刘菊林王彩莲*

（1 盐城市第二人民医院，盐城市肿瘤医院肿瘤科，江苏 盐城 224001；2 东南大学医学院附属中大医院肿瘤科，江苏 南京210009）

化疗对肺癌患者血糖影响的临床观察

周立莉1葛新国1蔡茂怀1刘菊林1王彩莲2*

（1 盐城市第二人民医院，盐城市肿瘤医院肿瘤科，江苏 盐城 224001；2 东南大学医学院附属中大医院肿瘤科，江苏 南京210009）

目的观察化疗对肺癌患者血糖代谢的影响。方法200例肺癌患者（无糖尿病史者176例，有糖尿病史者24例），检测每周期化疗后及首次化疗前空腹血糖，对所得数据及相关临床资料进行分析。结果176例无糖尿病组患者中，第1周期化疗末血糖均有所升高，但无统计学差异（P＞0.05）。在小细胞癌患者中，第2周期化疗末血糖出现明显升高，且具有统计学差异（P＜0.05）。腺癌和鳞癌患者，在第3周期化疗末出现血糖明显升高，且具有统计学差异（P＜0.05）。糖尿病组24例，化疗过程中空腹血糖升高，且随着化疗次数增多，空腹血糖上升更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论肺癌患者接受化学药物治疗后可能会出现空腹血糖升高，诱发糖尿病或加重糖尿病病情。

肺癌；化疗；空腹血糖

目前肺癌的发病率和病死率都居于恶性肿瘤第1位。需要行术前新辅助化疗、术后辅助化疗及姑息性化疗的肺癌患者占全部肺癌患者的绝大多数。化疗在肺癌综合治疗中的地位举足轻重，能够延长患者的生存时间，提高其生活质量。但是对于化疗引发的不良反应的预防和治疗，应当引起更多的关注和研究。2003年美国国家癌症研究所（NCI）常见不良事件评价标准（CTCAE，version3.0），首次在化疗不良反应的评价体系中纳入血糖异常的项目[1]。化疗对恶性肿瘤患者血糖代谢的影响越来越引起关注。1997年Dispenzieri等[2]首先报道1例化疗诱发了1型糖尿病。2002年Wang Chaohua等报道了665例妇科恶性肿瘤患者化疗后18例确诊糖尿病。2004年继续报道了发现随着化疗疗程的增加，患糖尿病的人数也逐渐增加[3-4]。是否化疗会引起血糖代谢的变化、胰岛功能的改变？化疗过程中哪些因素可引起血糖代谢异常？如何防治？这一系列的问题都很值得我们研究。为明确化疗对患者血糖代谢的影响，我们回顾性分析了200例肺癌患者化疗前后血糖水平的变化，分析其对血糖的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本院肿瘤内科2011年3月至2014年7月收治的肺癌患者200例，所有病例均经纤支镜、肺穿活检或手术后病理确诊为肺癌，其中非小细胞肺癌174例，小细胞肺癌26例。其中入院前确诊糖尿病19例，化疗前新确诊糖尿病5例。所有患者均接受化疗，ECOG PS评分0～1分，无严重合并症，无化疗禁忌，预计生存时间3个月以上。排除化疗前及化疗过程中出现肝肾功能损害的患者；排除病情发生变化或因个人意愿等原因不能按时规律完成4～6周期化疗的患者；排除移动人口，不利于定期复查随访的患者。

1.2 治疗方法：全部患者均采用了含铂的联合方案化疗，以及吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康。总疗程4～6周期。所有患者均接受格拉司琼静滴、紫杉醇、多西他赛及培美曲塞治疗前接受地塞米松预处理。合并糖尿病患者均在化疗前进行饮食控制，饮食控制不理想者给予口服降糖药物或注射普通胰岛素，将FPG控制在7～8 mmol/L，2hPG≤10 mmol/L。未确诊糖尿病患者还接受甲地孕酮分散片口服，以及化疗期间地塞米松5 mg每日冲管。所有患者必要时还会使用呋塞米、粒细胞集落刺激因子等药物处理化疗药物不良反应。每周期化疗1～8 d，21 d为1个疗程。

1.3 血糖测定：所有入组患者在每周期化疗前（用药前1 d或当天）、化疗后（化疗结束后次日）、及最后一周期化疗后1个月测定晨起空腹（空腹至少8 h）静脉血糖。空腹血糖异常患者加测餐后2 h血糖。

表1 糖尿病组患者空腹血糖在化疗前后的变化

1.4 糖尿病诊断标准：按照ADA《2010年糖尿病诊疗指南》[5]的糖尿病诊断标准：①HbA1c≥6.5%。诊断试验应使用NGSP认证的方法进行测定，同时经糖尿病控制和并发症研究（DCCT）结果进行标化；②空腹血糖（FPG）≥7 mmol/L（126 mg/dL）。空腹指至少8 h无热量摄入；③口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。试验应按照世界卫生组织（WHO）的标准进行，葡萄糖负荷使用的是75 g无水葡萄糖并溶于水中口服；④患者表现为高血糖典型症状或高血糖危象，随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。需要强调的是，以上的4条均为“或”的关系，只需要满足1条即可诊断，但是如果没有明确的高血糖，应进行重复测试以确诊。

化疗相关性糖尿病分级评价标准：依据2006年8月美国国立癌症研究所新版常见不良事件的评价标准。1级：无症状不需干预；2级：有症状，饮食调节或口服降糖药；3级：有症状，需使用胰岛素；4级：致命性后果；5级：死亡。

1.5 统计学方法：采用SPSS 16.0统计软件，计量资料的比较采用自身配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗前确诊糖尿病组患者空腹血糖变化：化疗前确诊为糖尿病患者共24例，化疗过程中空腹血糖升高，且随着化疗次数增多，空腹血糖上升更明显，在腺癌与小细胞患者中，化疗后第1周期末血糖就明显升高，且有统计学差异（P＜0.05）。在鳞癌患者中，化疗后第2周期末血糖明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。需调整降糖药物剂量，血糖不算稳定，但尚未影响治疗。

2.2 化疗前无糖尿病组患者空腹血糖变化：化疗前无糖尿病组患者共176例，其中腺癌84例，鳞癌71例，小细胞癌18例，腺鳞癌3例。在所有病理类型的患者化疗过程中，第一周期化疗末血糖均有所升高，但无统计学差异（P＞0.05）。在小细胞癌患者中，第二周期化疗末血糖出现明显升高，有统计学差异（P＜0.05）。腺癌和鳞癌患者，在第三周期化疗末出现血糖明显升高，有统计学差异（P＜0.05）。腺鳞癌患者由于样本数的限制，未出现统计学的差异。最终确诊为糖尿病的患者有18例，其确诊糖尿病的中位周期数为4个周期。

3 讨 论

全球范围内，肺癌发病率和病死率位居男性常见恶性肿瘤的首位。预计2015年我国将成为世界第一肺癌大国。化疗已成为肺癌综合治疗的主要手段之一。临床上，化疗对肺癌患者血糖代谢的影响屡见不鲜，越来越受到临床工作者的密切关注。随着化疗周期的增加，合并糖尿病的患者血糖控制不佳，需加大降糖药物剂量；治疗前无糖尿病合并症的患者部分出现血糖增高，甚至确诊为糖尿病，需饮食或药物干预治疗。

本研究实验结果证实，无糖尿病组176例患者中，第1周期化疗末血糖均有所升高，但无统计学差异（P＞0.05）。在小细胞癌患者中，第二周期化疗末血糖出现明显升高，且具有统计学差异（P＜0.05）。腺癌和鳞癌患者，在第三周期化疗末出现血糖明显升高，且具有统计学差异（P＜0.05）。糖尿病组24例，化疗过程中空腹血糖升高，且随着化疗次数增多，空腹血糖上升更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。在化疗过程中，血糖如何受到影响？血糖代谢异常对肿瘤的发生发展是否有影响？是否应给予干预措施？值得进一步研究。目前，化疗引起血糖代谢异常的机制仍不十分清楚，可能的机制，总结如下：

3.1 异位激素的作用：肺癌患者，尤其是小细胞肺癌，可产生异位激素，包括胰高血糖素、血清胰淀粉样肽、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、异源生长激素等胰岛素拮抗激素，从而抵抗胰岛素的作用刺激血糖升高，诱发糖尿病。国外曾报道有以Cushing综合征为首发表现的肺癌[6]。

3.2 某些化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时对胰岛B细胞有直接损害，抑制胰岛素的合成和分泌，影响了血糖的代谢[7-8]。

3.3 肝肾功能损害：肝脏和肾脏是糖代谢和药物清除的主要器官。Mohan等[9]研究发现，化疗药物导致肝功能受损后，肝糖原的合成及贮存减少，糖异生及胰岛素的灭活减弱，导致肝脏对进餐后高血糖及空腹时低血糖的调节作用减弱；化疗药物导致肾脏功能受损后，胰岛素受体不敏感，胰岛素在肾脏中灭活减弱，从而影响糖代谢，导致肾源性糖尿病。

3.4 化疗期间辅助用药：如肾上腺皮质激素，激素会加重患者的糖代谢紊乱，使患者的血糖值短期内波动较大，增加治疗的风险[10]。但在化疗过程中，紫杉类及培美曲塞等药物使用前，需使用地塞米松，避免过敏反应，危及生命。而且化疗过程中使用激素可减轻药物不良反应。1999年Geetha等[11]报道了化疗及G-CSF、GM-CSF可诱发胰岛素依赖性糖尿病。化疗中为减轻肾脏毒性，在应用顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等药物化疗时常常行呋塞米水化利尿，但这类药物可能会导致血糖升高，尿糖阳性。

3.5 年龄因素：糖尿病好发于中老年人，有研究[12]报道了糖尿病13562例，年龄以40～69岁年龄组居多。同时老年人肺癌发病率增高，流行病学调查最终结果资料显示诊断时美国肺癌的中位发病年龄71岁[13]。本研究中，患者中位数年龄61.31岁。

3.6 饮食情况。由于化疗药物的作用使患者出现恶心、呕吐等不适症状，患者食欲不振，进食量减少，体内肝糖原、肌糖原、脂肪分解增多，从而导致血糖升高。

因此，在临床上有效进行早期的干预治疗以提高化疗的安全性值得探讨。笔者认为化疗前应详细询问病史和进行全面检查建立完善的血糖监测记录及使用降糖药物记录，进行早期干预、处理，降低糖尿病并发症的发生率，化疗期间监测五点血糖，及时调整口服降糖药物或胰岛素用量，保持血糖的稳定[13]。在选择化疗药物时应尽量避免使用对心脏及肝肾毒性大的药物，必要时减少化疗药物剂量。尽量避免使用易引起血糖升高的辅助药物，保护胰岛功能。确保患者保持良好的身体状态，安全、有效、顺利完成全程化疗。

[1]NCI.Common terminology criteria for adverse events[R].Cancer Therapy Evaluation Program,2003:18.

[2]Dispenzieri A,Loprinzi CL.Chemotherapy-induced insulindependent Diabetes mellitus[J].J Clin Oncol,1997,15(3):1287.

[3]Wang CH,Cui H.Analysis of diabetes mellitusafter chemotherapy inpatients with gynecological malignant tumor[J].Chin J ClinObstet,2002,(1):15-17.

[4]Wang CH,Cui H.Study on factors inducingDiabetes mellitus after chemotherapy[J].Chin J Clin Obstet Gynecol,2004,6:17-20

[5]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(Spuul 1):S11-61.

[6]Agha A,Brennan S.Small-cell lung cancer presenting as Diabetes insipidus and cushing's syndrome[J].Pituitary,2005,8(2):27.

[7]朱学庆,王跃华.化疗对恶性肿瘤患者血糖水平的影响[J].肿瘤药学,2012,2(6):452-455.

[8]王小开.靶向mTORC1与mTORC2信号抑制骨肉瘤的实验研究[D].广州:南方医科大学,2012.

[9]Mohan LR,Mohan V.Drug induced diabetes mellitus[J].J Assoc Physicians India,1997,45(11):876-879.

[10]张俊吉,沈铿.化学治疗药物对卵巢恶性肿瘤患者血糖代谢的影响[J].中华妇产科杂志,2002,37(8):481-483.

[11]Geetha N,Lali VS.Insulin dependent diabetes mellitus indueed by chemotherapy and granulocyte[J].J Assoc Physicians India,1999,47(8):835.

[12]孙仁峰,李亚东.13562例糖尿病住院患者统计[J].中国卫生统计,2007,24(4):435.

Clinical Observation on Fasting Plasma Glucose of Patients with Lung cancer chemotherapy

ZHOU Li-li1, GE Xin-guo1, CAI Mao-huai1, LIU Ju-lin1, WANG Cai-lian2*
(1 Department of Oncology, Cancer Hospital of Yancheng, Second People’s Hospital of Yancheng, Yancheng 224001, China; 2 Department of Oncology, Zhongda Hospital Southeast University, Nanjing 210009, China)

ObjectiveTo observe the effects of chemotherapy on fasting plasma glucose of Patients with lung cancer.MethodsThere were 200 inpatients with lung cancer (176 patients had no diabete before chemotherapy, 24 patients were previously diagnosed diabetes before chemotherapy). Their fasting plasma glucose were detected on schedule before the first chemotherapy and after each chemotherapy, then analyzed the data and the related clinical data. Some changed regularity on fasting plasma glucose were found after chemotherapy.ResultsAmong 176 patients without diabetes,fasting plasma glucose had increased at the end of the first cycle of chemotherapy, but there was no statistical difference(P＞0.05).Among the patients with small cell carcinoma, fasting plasma glucose had increased apparently at the end of the second cycle of chemotherapy, with statistical difference(P＜0.05).Adenocarcinoma and squamous carcinoma patients, fasting plasma glucose had increased obviously at the end of the third cycle of chemotherapy, with statistical dif ference(P＜0.05). Among 24 patients with lung cancer coordinated with diabetes, in the process of chemotherapy and as the number of chemotherapy increased, fasting plasma glucose rose more obviously, the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionThe patients with lung cancer after chemotherapy may appear higher fasting glucose, induced diabetes or aggravating diabetes.

Lung cancer; Chemotherapy; Fasting plasma glucose

R734.2

B

1671-8194（2015）01-0036-03

*通讯作者