多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期蒽环类耐药三阴乳腺癌的临床观察

戴武松 杨 蓉 陈焕伟

（广东医学院附属肿瘤医院，广东省农垦中心医院肿瘤科化疗6区，广东 湛江 524000）

多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期蒽环类耐药三阴乳腺癌的临床观察

戴武松 杨 蓉 陈焕伟

（广东医学院附属肿瘤医院，广东省农垦中心医院肿瘤科化疗6区，广东 湛江 524000）

目的观察多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期蒽环类耐药三阴乳腺癌的疗效、影响因素和不良反应。方法采用多西紫杉醇联合卡培他滨治疗24例蒽环类耐药晚期三阴性乳腺癌患者。多西他赛3周给药剂量为75 mg/m2，静脉滴注，第1天，卡培他滨2000 mg/m2，分早、晚2次口服，d1～14。化疗以21 d为1个周期，至少应用2个周期。结果本组患者治疗有效率为50.0%，中位疾病进展时问为7.9个月，无化疗相关死亡病例，主要不良反应为骨髓抑制、手足综合征及胃肠道反应，Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降为16.6%。结论多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期蒽环类耐药三阴乳腺癌仍有较好的近期疗效，不良反应可耐受，是有效的治疗方案。

多西紫杉醇；卡培他滨；乳腺癌；疗效

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，不同类型的乳腺癌在生物学行为、临床病理特征及治疗效果等方面都存在很大差异，了解这些差异可使治疗更加个体化。三阴乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是近几年提出的一类特殊乳腺癌亚型，是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone，PR）和人表皮生长因子受体2（humanepidermal growth factor receptor-2，Her-2）均阴性的乳腺癌。因其生物学行为特殊，且治疗存在争议性，成为目前大家关注的热点。由于缺乏有效的靶向内分泌治疗和抗HER-2治疗，因此化疗是该组患者的主要全身治疗选择，但对蒽环类耐药的患者目前尚无标准的解救治疗方案。国外文献报道，三阴乳腺癌约占总乳腺癌10%～15%，好发于绝经前年轻非洲女性黑人，肿瘤分级更高，确诊时分期更晚以及更易发生内脏器官转移和脑转移[1]。国内鲜见相关报道。如何提高这种患者的治疗效果成为近年来医学临床和基础研究的热门话题。研究发现多西紫杉醇和卡培他滨联合应用有协同作用[2]，于是本院从2010年1月至2013年12月，采用多西紫杉醇联合卡培他滨治疗24例蒽环类耐药晚期三阴性乳腺癌患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择：24例患者均为我院乳腺外科手术后经组织病理检查和免疫组化检测确诊为三阴性乳腺癌，所有患者均为女性，经过免疫组织化学方法检测三个指标：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（C-erb-B-2）的表达，三者均为阴性。其中选取三者任一项阳性表达者，为非“三阴”型，ER、PR表达阴性，但Her-2表达，不能明确为“三阴”型或非“三阴型，故未纳入本研究。中位年龄45岁。24例患者其中其中，浸润性导管癌17例，导管内乳头状瘤4例，黏液腺癌1例，乳头湿疹样癌2例。ER（-），PR（-），Her-2（-）的患者，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70；预计生存期4个月以上。耐药标准为：一线或二线治疗已经使用过蒽环类药物。用含蒽环类方案化疗1年内复发及转移；IV期三阴性乳腺癌患者用含蒽环类方案治疗2周期以上无效；先以蒽环类治疗有效，继续治疗出现疾病进展。化疗前查心、肝、肾、血淀粉酶、血糖及骨髓功能基本正常。

1.2 治疗方法：化疗前均做CT、B超、X线，均有可评价病灶。多西他赛三周给药剂量为75 mg/m2，静脉滴注，第1天，21 d重复1次。在多西他赛用药前1 d开始口服地塞米松7.5 mg，每天2次，连用3 d，预处理以减少水钠潴留。多西他赛化疗前常规应用5-羟色胺受体阻滞剂及甲氧氯普胺镇吐治疗。卡培他滨2000 mg/m2分早、晚2次口服，d1～14。于多西他赛化疗后第3天口服。化疗期间如果血细胞≤3.0×109/L，则给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。

1.3 评价标准：疗效参照WHO文体瘤疗效标准进行评价，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），有效（RR）=CR+PR；不良反应按WHO抗癌药物不良反应标准进行评定，分0～Ⅳ度，所有患者每2周期化疗后评价1次，无失访。不良反应评价按照WHO急性、亚急性性不良反应评价标准进行。主要观察指标为有效率（RR），疾病进展时间（TTP）。按1979年WHO抗癌药物毒性反应分级标准将毒性反应分为0～IV度。

2 结 果

2.1 化疗效果：24例共完成96个周期的化疗，平均每例完成4个周期。全部患者均可评价疗效，CR 3例、PR 9例、SD 8例、PD 4例，总有效率（CR+PR）为50%，中位疾病进展时间（TTP）为7.9个月。见表1。

表1 24例患者的化疗结果

2.2 不良反应：主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征。经处理后可耐受，均为可逆性。见表2。

表2 多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的不良反应[n（%）]

3 讨 论

由于“三阴”型乳腺癌独特的病理学特点（ER、PR、Her-2均阴性），对此类患者无法应用常规的内分泌治疗及Her-2单克隆抗体曲妥珠单抗治疗，目前治疗手段有限。全身治疗方面主要依靠化疗，晚期“三阴”型乳腺癌患者治疗仍以化疗为主。一项回顾性分析（n=245，TN=31例）经蒽环类治疗的TN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善患者的不良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异多见，而P53变异常导致蒽环类耐药[3]。因此，对蒽环类耐药的三阴性乳腺癌如何提高化疔疗效，延长患者生存时问，改善患者预后已成为肿瘤学者的研究热点。多西他赛能增强乳腺癌组织中胸苷磷酸化酶（TP）的活性，与卡培他滨联用有协同作用。多个临床试验已经证实，卡培他滨在转移性乳腺癌治疗中有确切的疗效；FinXX及USON01062两个研究有力的证实了标准化疗中加入卡培他滨可以改善高危乳腺癌尤其是TNBC的预后。以上两项研究结果证实希罗达联合紫杉类化疗治疗三阴乳腺癌疗效突出，RFS和OS双重获益，为临床治疗三阴乳腺癌提供了有力的循证医学证据和武器。

多西他赛是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物，具有强大的细胞毒性作用，作用靶点是微管，有稳定微管、阻断细胞有丝分裂作用[4]。它通过阻滞肿瘤细胞周期发挥抗肿瘤作用，诱导凋亡可能是化疗药物抗肿瘤作用的一个重要机制，Bcl-2蛋白是一种凋亡抑制剂，而多西他赛是一种有效的Bcl-2磷酸化诱导剂，由于它破坏了微管的完整性，导致Bcl-2磷酸化，从而诱导Bcl-2蛋白过度表达的实体瘤细胞凋亡。多西他赛对一线治疗失败的晚期乳腺癌单药有效率达43.9% ，临床获益率85.4%[5]。联合化疗有效率51%～60%[6]。

卡培他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，是新一代肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶前体药物，口服后被小肠黏膜以原形吸收，在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为抗肿瘤活性物氟尿嘧啶，明显提高了肿瘤内药物浓度，同时由于正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度，达到既可以提高药物的抗肿瘤作用又减少药物的全身毒性作用[7]。而TP在乳腺癌组织中的浓度明显高于正常组织，所以卡培他滨对乳腺癌具有较高疗效。临床试验结果表明，单用卡培他滨治疗葸环类耐药的晚期乳腺癌患者有效率为20.0%～26.0%[7]。何劲松等[8]报道，多西他赛可上调肿瘤组织中的TP活性，有助于进一步提高希罗达的抗肿瘤活性，两药联合有协同作用，且毒性不重合，是较为理想的联合模式。

本研究采用多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的有效率达50.0%。与国内外研究报道两药联合治疗蒽环类晚期乳腺瘤疗效为42.0%～62.0%相仿，进一步说明了多西他赛联合希罗达治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌患者的治疗效果确切。全组不良反应均为手足综合征、骨髓抑制及胃肠道反应。手足综合征化疗前、后均大剂量维生素B6、维生素C处理，无出现严重反应，均为可逆性。骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率为16.0%，用粒细胞集落刺激因子支持治疗后均可很快恢复正常，不影响治疗。消化道反应较轻，使用托烷司琼、甲氧氯普胺等止吐药后能较快恢复，其他不良反应较少见，亦无因治疗出现相关性死亡。

综上所述，三阴乳腺癌作为一种独特的乳腺癌亚型，其临床、病理以及分子生物学特征具有高度异质性，预后差，目前尚无标准的治疗方案。多西紫杉醇联合卡培他滨治疗三阴性乳腺癌患者有较好的疗效，不良反应可以耐受，但本组资料例数有限，还有待进一步临床研究。

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R737.9

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1671-8194（2015）01-0121-02