颅内静脉窦血栓形成的遗传性易栓危险因素研究现状

郑丽琴，陈静炯，赵玉武

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）占所有卒中类型的0.5%～1%，易栓症是CVST最常见的病因，超过20%的CVST患者可以检测到易栓症，提高对易栓症的认识和筛查有利于及早确诊CVST[1]。本文对CVST相关的遗传性易栓危险因素的研究进展进行综述。

1 凝血因子缺陷

1.1 凝血因子ⅤLeiden 1993年Dahlback等首次对凝血因子Ⅴ Leiden（factor Ⅴ Leiden，FⅤL）进行了介绍[2]。FⅤL是G1691A的错义突变，是目前已知的与CVST最相关的易栓症遗传因素，有明显的人种差异，在白种人中发病率为3%～8%，非裔美国人发病率为1.2%，非洲本地人、中国人、日本人发病率极低[3]。正常情况下，活化的蛋白C（activated protein C，APC）可以通过灭活凝血因子Ⅴa和凝血因子Ⅷa抑制凝血，如果患者血浆对APC抗凝反应低下，称为活化蛋白C抵抗，研究认为FⅤL是造成APC抵抗的主要原因，因此FⅤL可以导致患者凝血功能异常。

目前的研究认为，FⅤL导致CVST和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的贡献可能不同。2014年Orikaza等关于巴西人群的研究提示，与VTE相比，FⅤL明显提高CVST的发病率[比值比（odds ratio，OR）6.40，95%可信区间（confidence interval，CI）1.19～34.53][4]，提示二者涉及的凝血异常机制可能不尽相同。

CVST患者中FⅤLG1691A杂合型多见，纯合型罕见。2010年Aaron等研究显示CVST患者中FⅤL杂合型突变为19.5%，纯合型突变为2%[5]。2011年Marjot等[6]的meta分析提示纯合型G1691A少见（病例组3/767例，对照组5/4020例），杂合型FⅤLG1691A与CVST显著相关（OR2.40，95%CI1.75～3.30）。2012年Ben Salem-Berrabah等[7]关于突尼斯患者的研究也得出类似结论。

FⅤL对成人和儿童CVST发病影响差异尚不明确。2005年Lichy等[8]关于德国南部人群的研究显示，成人CVST与FⅤL显著相关（OR2.08，95%CI0.91～4.75），2010年Kenet等[9]发表的meta分析首次全面观察了易栓症与未成年人首发卒中事件的相关性，搜集了1970-2009年期间发表的22项研究，结论提示FⅤL与青少年CVST相关（OR2.74，95%CI1.73～4.34）。这两项研究中的OR值相近，提示基因责任并未在未成年患者中更为显著。

凝血因子Ⅴ的另一种常见突变为H1299R，其与CVST关系目前可查询文献少，Dag等[10]报道了一例妊娠24周时发生CVST的年轻女性，其基因检测提示为凝血因子ⅤH1299R杂合型突变。

1.2 凝血酶原G20210A凝血酶原G20210A突变率为0.5%～4%，常见的为杂合型突变[11]。凝血酶原G20210A多见于欧洲南部人群，发病率为0.7%～4%，美国整个人群的发病率为2%，非裔美国人为0.5%，非白种人少见[3]。

1996年Poort等[12]首次报道了杂合型凝血酶原G20210A可增加血液循环中凝血酶原水平约25%，最终导致VTE发病风险增高。1998年Bloem等[13]首次报道了与凝血酶原G20210A相关的CVST病例。

目前研究认为白种人CVST发病与凝血酶原G20210A相关。Lichy等[8]研究提示凝血酶原G20210A与德国人群CVST显著相关（OR4.57，95%CI1.45～14.44）。结论与之类似的还有2012年Ringelstein[14]以及Orikaza等[4]关于巴西人的研究（OR6.80，95%CI1.77～26.11）。

凝血酶原G20210A在黎巴嫩、印度、突尼斯等非白种人中少见。Ben Salem-Berrabah等[7]研究提示突尼斯人群CVST发病与F凝血酶原G20210A无相关性（OR0，95%CI0.0～9.2，P=0.536），与之前印度、黎巴嫩的研究结果一致[15]。

2 抗凝蛋白缺陷

2.1 抗凝血酶缺乏 抗凝血酶（antithrombin，AT）通过抑制凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa等发挥抗凝活性。AT缺乏为常染色体显性遗传，发生率为1/5000～1/2000，AT缺乏增加VTE的风险为1%～8%，而且将近50%～90%的无症状携带者在20岁之后随着危险因素的增加可进展为VTE[16]。1964年Egeberg等[17]报道的首例AT缺乏为挪威的一个家系，目前已发现超过130种基因突变。2010年张广森等[18]对270例中国动静脉血栓形成患者进行了研究，结果显示AT缺乏为中国人群VTE发病的危险因素。目前尚缺乏AT缺乏与CVST发病关系的文献报道。

既往抗凝血酶剑桥Ⅱ基因突变（antithrombin Cambridge Ⅱ，A384S）被认为可能是西方人动静脉血栓事件的独立危险因素[19]。张广森等[18]针对中国人群的研究中，患者均未检测到A384S，提示A384S可能有种族差异，或许不是亚洲人群易栓症的有价值的危险因素。

2.2 蛋白C缺乏 活化的蛋白C（protein C，PC）和游离的蛋白S（protein S，PS）协同灭活凝血因子Ⅴa和凝血因子Ⅷa。Griffin首次报道了蛋白C缺乏与VTE可能相关[20]。目前认为PC缺乏的发病率为1/500～1/200，目前明确的基因异常超过160种[3]。

PC遗传缺陷或功能异常可以导致APC抵抗，5%～10%静脉血栓事件因PC、PS等遗传缺陷导致。De Kort等研究提示PC基因启动子区域的-1654C/-1641G的CG单倍体可使血浆PC水平降低[21]。

2005年Le Cam-Duchez等首次报道CG单倍体与CVST发病关系，提示凝血酶原G20210A协同PCCG单倍体显著增加CVST发病风险（OR19.8，95%CI2.1～186.5，P=0.003）[22]。目前关于PC基因层面与CVST发病关系尚需更多研究来印证。

2.3 蛋白S缺乏 PS协同APC发挥抗凝作用。PS缺乏是常染色体显性遗传病，发生率将近1/500，目前明确的PS突变的基因有200多种[3]。

至今关于PS缺乏与CVST发病关系的多为案例报道。2013年Hassan等报道了一例表现为全头痛、恶心呕吐、举止异常的大脑深静脉血栓形成病例，实验室检查提示PS缺乏（49.0%，正常值：77.0%～143.0%）。目前报道的PS缺乏病例多表现为反复癫痫发作、嗜睡、神经功能缺损、长期抗凝治疗效果不佳的矢状窦血栓形成或者大脑皮质静脉血栓形成，预后较差[23]。

2014年Matsubara等[24]报道了2例继发于PS缺乏所致的上矢状窦血栓形成的动静脉瘘案例。

关于导致PS缺乏的相关基因与CVST的关系目前仍需要更多研究。

3 纤溶蛋白缺陷

3.1 凝血酶激活的纤溶抑制物 凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）可以抑制纤溶酶的产生，高浓度的TAFI还可以直接抑制纤溶酶的活性从而促进血栓事件形成。1991年Eaton等[25]首次分离出TAFI基因。目前研究常见的有TAFI505A/G、1040C/T、-438G/A等。

TAFI基因变异体可明显影响血浆TAFI水平。Tokgoz等[26]研究表明TAFI505A、1040C、-438G携带者血浆TAFI水平较高（505AA vs 505GG：107%vs82%，1040CC vs 1040TT：94%vs75%，-438GG vs-438AA：94%vs76%）。

目前已进行了一系列TAFI基因层面与CVST关系的研究，大部分研究认为TAFI-438G/A、505A/G与CVST发病无显著相关，但TAFI1040C/T与CVST发病关系仍有争议。

2005年Lichy等[8]首次检测TAFI-438G/A与CVST的关系，提示TAFI-438G/A在CVST患者中发生率并未较健康对照组增加，2013年Tokgoz等[26]的研究与之一致。Tokgoz等首次研究TAFI505A/G、1040C/T与CVST关系，提示二者与CVST发病无显著相关，但进一步亚组分析提示杂合型的438GA、505AG病例组较对照组明显减少（分别为30.5%vs43%、38.9%vs48%），杂合型的1040CT病例组则较对照组多见（50.8%vs43%）[26]，与2013年Orikaza等[4]研究结果一致。Qian等[27]的meta分析提示1040C/TT等位基因频率与CVST发病相关（CC vs CT+TT：OR0.64，95%CI0.41～0.98，P=0.04）。

TAFIGTC单倍体与CVST发病可能相关。2013年Orikaza等首次研究TAFI单倍体GTC（即505G、1040T、1542C）与CVST的关系，提示GTC单倍体可显著增加CVST风险（OR2.67，95%CI1.13～6.34，P=0.025），而且与VTE组相比也显著增加风险（OR2.51，95%CI1.07～8.06，P=0.035）[4]。可能的原因是GTC单倍体中TAFI1542C可增加血浆TAFI水平，TAFI505G、1040C虽然降低血浆TAFI水平，但是可以增加血浆TAFI活性从而提高抗纤溶活性，因此GTC单倍体与CVST发病相关可能是因为低纤溶状态[28]。该研究中GTC单倍体明显增加CVST发病率而非VTE，提示CVST与VTE发病可能涉及不同的凝血相关基因[4]。

3.2 纤溶酶原活化物抑制物-1 纤溶酶原活化物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是主要的纤溶酶原活化物抑制物。PAI-1基因-675bP位点上单个鸟嘌呤的移除或插入（4G/5G）导致翻译出来的鸟嘌呤数目改变来调节PAI-1的表达。既往报道PAI-1基因启动子区域4G/5G的多态性（尤其是4G等位基因）可增加血浆PAI-1水平，可能导致纤溶系统活性受损、增加静脉血栓事件的发生率[14]。

虽然PAI-14G基因可增加血浆PAI-1水平，但目前无充分证据说明PAI-14G/5G是CVST发病的独立危险因素。

2011年Marjot等[6]的meta分析提出PAI-1基因多态性与CVST无相关（OR0.93，95%CI0.53～1.61）。类似的，Ringelstein等研究提示在其他易栓事件情况下，PAI-14G并未增加德国南部人群CVST发病风险（4G5G：53.1%vs49.4%，4G4G：32.0%vs30.9%，P=0.40）[14]。

4 凝血因子水平增高

4.1 凝血因子Ⅷ 凝血因子Ⅷ是一个独立的剂量依赖性的VTE危险因素，可能通过增加凝血酶的形成和获得性APC抵抗增加VTE发生率[5]。

有研究认为，凝血因子Ⅷ水平增高为CVST发病的重要危险因素。2003年Otrock等关于16例法国里昂的CVST病例研究发现凝血因子Ⅷ水平升高为最常见的CVST危险因素[15]，2010年Aaron等的研究提出凝血因子Ⅷ水平增高可能是印度人群CVST发病中最常见的凝血因子异常（14.6%）[5]。

凝血因子Ⅷ水平增高有家族遗传成分，目前关于其基因多态性并不明确。

4.2 凝血因子Ⅶ 凝血因子Ⅶ是参与凝血因子Ⅹ外源性激活途径中唯一的凝血因子。凝血因子ⅦR353Q与血浆凝血因子Ⅶ水平显著相关，研究表明凝血因子Ⅶ353Q携带者血浆凝血因子Ⅶ水平及活性较凝血因子Ⅶ353R明显降低[29]。

以往的研究认为Q等位基因频率与VTE发病无显著相关，然而2009年Zee等研究提示凝血因子ⅦR353Q与美国白种人VTE显著相关（OR0.54，95%CI0.35～0.86，P=0.008）[30]。

尽管凝血因子ⅦR353Q与VTE关系趋于明朗化，但目前关于凝血因子ⅦR353Q与CVST发病关系可追溯的文献有限，不能得出明确结论。Kruthika-Vinod等[29]研究表明印度人群产后CVST发病与凝血因子ⅦR353Q无显著相关（OR1.55，95%CI0.89～2.70，P=0.243）。

4.3 凝血因子Ⅶ活化蛋白酶 凝血因子Ⅶ活化蛋白酶（factor Ⅶ activating protease，FSAP）通过活化Ⅶ促凝。2002年Romisch等首次证明FSAP可能通过降低人尿激酶活性促进血栓事件形成[31]。

FSAP Marburg Ⅰ型与VTE发病相关。先前关于FSAP Marburg Ⅰ型与荷兰人、德国人的研究不能肯定FSAP Marburg Ⅰ型与VTE的相关性[32]。鉴于既往研究样本量小，2012年Ahmad-Nejad等[33]将对照组样本量加大至1283例来精确FSAP Marburg Ⅰ型杂合型在人群中的发生率，结果提示FSAP Marburg Ⅰ型杂合型与德国人VTE发病显著相关（OR1.65，95%CI1.16～2.34，P=0.007）。

目前尚缺乏FSAP Marburg Ⅰ型杂合型与CVST发病关系的研究。

5 亚甲基四氢叶酸还原酶C677T所致的高同型半胱氨酸血症

亚甲基四氢叶酸还原酶C677T（methylenetetrahydrofolate reductaseC677T，MTHFRC677T）在北美人群中常见，将近12%为纯合型突变[3]。多数研究表明合并低叶酸时，MTHFRC677T可显著增加血浆同型半胱氨酸水平。同型半胱氨酸诱导的血管损害包括内膜增厚、弹力膜破坏、平滑肌肥大、血小板聚集增多等[34]。

合并低叶酸时，MTHFR基因型可能为血浆同型半胱氨酸水平的决定因素。2014年Bharatkumar等研究提示南部印度人群MTHFR677TT基因型人群血浆同型半胱氨酸水平明显高于677CT和677CC人群[35]。

MTHFRC677T可能通过增加血浆同型半胱氨酸水平增加CVST发病，但MTHFRC677T是否为CVST的独立危险因素仍有争议。目前研究认为，MTHFRC677T杂合型可能与CVST发病相关。

2010年Aaron等[5]研究发现印度人群CVST最常见的基因标志物之一为MTHFR677CT（19.5%）。类似的，2011年Marjot等的meta分析提示杂合型MTHFR677CT显著增加CVST风险（OR2.30，95%CI1.20～4.42，P=0.02）[6]。与之一致的还有2012年Ben Salem-Berrabah等[7]关于突尼斯人的研究。然而Bharatkumar等[35]研究则显示杂合型MTHFR677CT与印度人群CVST无显著相关（OR1.21，P=0.486）。

MTHFRC677T纯合型可能与CVST发病无关。Dikici等[34]的meta分析提示MTHFR677TT频率实验组与对照组无显著差异（OR1.12，95%CI0.80～1.58，P=0.50）。2012年Ben Salem-Berrabah等[7]的研究也得到了同样的结果。Bharatkumar等[35]研究提示MTHFR677TT个体虽然有CVST倾向，但是统计学上无显著差异（OR1.91，95%CI0.53～7.06，P=0.286）。

6 蛋白Z G79A

蛋白Z（protein Z，PZ）分子结构与凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和PC相似，是蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂（PZ-dependent protease inhibitor，ZPI）的辅因子，ZPI在PZ和Ca2+的参与下能够在磷脂表面快速抑制因子Ⅹa的活性起到抗凝作用，然而PZ也促进凝血酶在磷脂表面的结合促进抗凝。目前关于PZ在凝血-抗凝中具体生理功能尚不明确。既往研究表明PZG79A可降低血浆PZ水平[8]。

关于PZG79A与CVST发病关系仍有争论。2006年Lichy等首次检测PZ基因层面与CVST的关系，提示PZG79A中A等位基因的频率与CVST发病无显著相关（OR0.77，95%CI0.49～1.21，P=0.31）[8]，与2011年Marjot等的meta分析结论类似[6]。2015年Yadav等研究也提示A等位基因频率并非印度人产后CVST的独立危险因素（GA+AA vs GG：OR1.11，95%CI0.52～2.35，P=0.909）[36]。然而2008年Le Cam-Duchez等[37]研究则提示PZG79A与法国人CVST发病显著相关，至少一个A等位基因频率可明显增加CVST发病（OR2.57，95%CI1.23～5.34，P=0.012）。上述研究矛盾的原因可能是Lichy等[8]研究中对照组中A等位基因频率过高（GG=58.6%，GA=33.5%，AA=7.9%），所以结论可能有偏差。

既往研究并没有结合血浆PZ水平，明确PZG79A与CVST发病关系尚需要多中心大样本的前瞻性研究。

7 激酶V617F

激酶（Janus Kinase2，JAK2）参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等生物学过程。JAK2V617F多见于骨髓增殖异常疾病中，与33.3%的内脏静脉血栓形成相关[3]。

JAK2V617F是慢性骨髓增殖异常综合征的标志物，目前不能明确在无骨髓增殖异常综合征情况下其是否与CVST相关。

既往关于JAK2V617F与CVST的研究均为小样本研究（病例数波动于13～146例），发生率波动于0～6.3%[38]。2012年De等采用Logistic回归分析提示无骨髓增殖异常综合征情况下，JAK2V617F杂合型突变是印度人CVST的独立危险因素（OR5.47，95%CI1.06～28.27，P=0.04），合并吸烟者可显著增高CVST风险（OR9.45，95%CI1.17～76.02，P＜0.0001）[39]。

目前关于遗传性易栓症与CVST发病关系的研究中最为明确的是FⅤL与凝血酶原G20210A。其他遗传性易栓症与CVST发病关系不能明确，目前的研究受限于样本量小、人种限制、对照组设置不合理、缺少血浆水平与相关基因多态性的明确关系，需要通过多中心、大样本量、结合血浆水平与基因层面的前瞻性研究来明确。

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