胼胝体切开术治疗具有跌倒发作的药物难治性癫痫的研究进展

李尚霖 王薇薇 吴逊



胼胝体切开术治疗具有跌倒发作的药物难治性癫痫的研究进展

李尚霖 王薇薇 吴逊

伴有跌倒发作(drop attack)的药物难治性癫痫不但治疗困难而且对患者生活质量带来很多负面的影响。一些早期发病的癫痫性脑病例如Lennox-Gastaut(LG)综合征以及继发性全面性痫性发作均可导致跌倒发作，可能表现为突然的张力丧失(失张力发作)或者是全身张力的显著升高(强直样癫痫或者是全面强直-阵挛的最初阶段)。这些类型的癫痫发作可能导致患者突然跌倒，从而导致外伤并严重限制日常活动。罹患此类癫痫的患者常常因为频繁的癫痫发作对大脑功能造成损伤或是多种抗癫痫药物的副作用等导致认知功能的下降，从而影响患者生活质量。因此，探究此类可引起跌倒发作的难治性癫痫的治疗具有重要的意义。一般来讲，当抗癫痫药物使用剂量以及种类已经达到最大时癫痫发作仍然控制欠佳，并且在神经电生理及影像学检查均没有明确的局灶性病灶，可以考虑应用胼胝体切开术缓解癫痫的发作频率及程度。本研究综合胼胝体切开术相关文献以探究胼胝体切开术对于治疗具有跌倒发作的癫痫效果。

1 具有跌倒发作的癫痫

具有跌倒发作的癫痫包括全面强直-阵挛发作、强直发作、不典型失神发作、肌阵挛发作、失张力发作等发作形式的药物难治性癫痫及一些癫痫综合征如LG综合征、Doose综合征、Dravet综合征等。由于很多类型的药物难治性癫痫没有明确的癫痫局灶起源，无法通过外科病灶切除术治疗，因此治疗成为一大难题。

既往研究已经表明，胼胝体切开术可以比抗癫痫药物更好地控制癫痫及改善患者认知及生活质量[1-10]。因此，为了减少跌倒发作的频率及程度，减少跌倒发作对患者带来的负面生活影响，目前对于罹患具有跌倒发作的药物难治性癫痫推荐采取姑息性手术方法——胼胝体切开术。

2 胼胝体切开术

胼胝体切开术是1940年由Wagenen和Herren首先用于治疗药物难治性癫痫的姑息疗法[11]。胼胝体切开术通过切断胼胝体阻断大脑间联系，将癫痫放电局限于一侧大脑半球， 使得两侧脑细胞的同步放电变为非同步放电，提高癫痫发作的阈值，从而达到减少甚至终止癫痫发作的效果[12]。随着手术不断改进，胼胝体切开术目前包括前额叶大脑半球间径路切断，胼胝体前2/3切断，全胼胝体切断、γ刀胼胝体损毁等[13-16]。既往研究已经表明胼胝体切开术不仅对于治疗可以引起跌倒发作的癫痫有效，而且对于治疗其他类型的癫痫发作也有积极的作用[17-19]。但是，胼胝体切开术也存在副作用及并发症包括手术并发症、离断综合征、语言功能损害、记忆损害、日常生活能力受损，有些术后可产生新的癫痫发作类型。很多研究表明，胼胝体切开术的手术致死率以及术后神经功能缺损发生率在儿童中较在成人中低(神经功能缺损发生率在儿童及成人分别为6%及27%)，这可能与儿童大脑的较强可塑性有关[17]。

3 胼胝体切开术的疗效

3.1 痫性发作频率 总结近3年来最新文献均证实胼胝体切开术对于控制癫痫发作，尤其对跌倒发作有显著疗效。2013年Bower等人回顾性分析了1990～2011年接受胼胝体切开术的50例药物难治性癫痫患者，评价术后疗效，发现胼胝体切开术对跌倒发作具有显著效果，而对于其他可导致跌倒发作的癫痫类型也有积极作用[20]；应用改良Engel分级进行评定，Ⅰ级为无发作，Ⅱ级为癫痫发作减少95%，Ⅲ级癫痫发作减少80%～94%，Ⅳ级发作减少不到80%。50例分为3组。第1组28人行胼胝体前2/3离断，第2组17例行胼胝体全部切开术，第3组5例行二期胼胝体全部切开术(即在胼胝体前部切开术后再次接受胼胝体全部切开术)，入组患者首次发作的年龄从0～13岁，中位年龄1.5岁(0.5-5)岁，手术中位年龄17(9-27.8)岁，术后随访时间均在3年以上，中位时间4.2(1.0-8.1)年，依据术前、术后癫痫发作频率计算P值，3组患者均可见跌倒发作(drop attack)的显著减少(P值分别为<0.001,<0.001及P=0.20)，其中40%的患者完全缓解，64%的患者术后癫痫发作频率下降至少1个Engel级。其他类型的癫痫发作频率在第1组及第2组患者中也显著下降(P值分别为0.0035及0.001)，将Engel分级中Ⅰ～Ⅲ级(即缓解率>80% 以上)视为有效，此效果在第1、2、3组出现的机率分别为50%，59%以及80%。2013年Park等人证实胼胝体切开术对于治疗药物难治性癫痫有一定效果，其中对于失张力发作的效果更为显著[21]。他们随访了1999～2012年15例行胼胝体前部切开术的难治性症状性全面性癫痫的成年人，入选者均有跌倒发作，手术年龄从19～33岁，平均25岁，中位27岁，随访时间7～122个月，平均31岁，中位15岁，通过抗癫痫药物使用情况及生活质量改善(QOL)来评价手术效果；在所有类型的癫痫发作总次数方面5例(33%)减少超过60%，1例(7%)介于30%～60%，9例(60%)小于30%，而在失张力发作频率方面7例(47%)减少超过60%，3例(20%)30%～60%，5例(33%)减少不到30%。2013年Ali A等人对18例患有LG综合征行胼胝体切开术的患者(14例男性，4例女性)进行随访，其中11例患者(61.6%)术后1年癫痫发作减少85%，而2年后66.6%患者得到缓解，38.8%患者胼胝体切开1年后无严重发作，术后2年33.3%患者跌倒发作消失；16.6%术后1年无任何类型的发作。2014年Lee等人回顾分析儿童癫痫性脑病，入组95例难治性癫痫脑病的儿童(其中64例男孩，31例女孩)，其中LG综合征76例，West综合征19例，所有患儿均接受了癫痫手术，包括脑叶切除(41例)、大脑半球切除(13例)以及胼胝体切开术(41例)、采用Engel分级于术后1年评价效果，三种术式达到EngelI级的比例分别为58.5%、69.2%及26.8%；41例行胼胝体切开术，术后41.5%(17例)临床达到Engel Ⅰ或Ⅱ级，14.6%(6例)达到Engel Ⅲ级[22]。2014年Liang等人通过前瞻性实验证明胼胝体前部切开术比抗癫痫药物更能有效控制癫痫发作、改善智商(IQ)及生活质量(QOL)[10]。该实验入组60例LG综合征患者，依据监护人是否同意手术分至手术组或药物组，随访1～5年，对智商(IQ)及生活质量(QOL)进行评估，随访结果显示手术组癫痫完全控制比例在随访1年、2年及5年分别为17.4%、13.0%及8.7%，药物组为2.9%、5.9%及2.9%，2组比较有统计学差异，并且2年随访数据显示手术组患者的IQ及QOL评分均优于药物组。

癫痫发作频率影响患者生活质量及患者和亲属对于治疗效果的评价。2013年Iwasaki等人发现父母对于患儿手术效果满意度的评价往往取决于癫痫发作次数减少的程度。既往研究表明一期(胼胝体完全切开术在一开始进行称一期，行部分切开后再次接受全部切开手术时称二期胼胝体完全切开术)行胼胝体完全切开术的患者完全无癫痫发作的比例不到10%，但Iwasaki等人随访发现早期行胼胝体切开术的患儿完全无癫痫发作的比例可达到25%，患儿家属的满意度较高。他们通过问卷调查方式随访了2008～2011年行胼胝体全部切开术后的16例婴儿期或儿童期早期癫痫发病的患儿的术后癫痫发作情况，随访时间6～45个月，中位随访时间24个月，其中25%患者完全无癫痫发作，而跌倒发作可减少50%[23]。

虽然很多研究探索了胼胝体切开术的效果，但是他们绝大多数是回顾性研究。值得一提的是，2014年Broman等人对胼胝体切开术治疗效果进行了前瞻性研究，结果提示无论采取何种手术方式，在短期及长期随访中胼胝体切开术对于跌倒发作均有显著效果；研究从瑞典6个研究中心搜集1995～2007年接受胼胝体切开术的患者随访至少2年以上，共31例；患者癫痫发作类型包括全面强直-阵挛、失张力、强直发作、跌倒发作、LG综合征等，接受手术的年龄从2.5～41.8岁，平均年龄13.3岁，中位年龄10.8岁，其中行胼胝体全部切开术11例，胼胝体前部切开术19例，胼胝体后部切开术1例；随访2年，统计所有类型癫痫发作情况发现31例中有6.5%(2例)术后完全无癫痫发作，癫痫发作频率减少>75%，50%～75%及0～50%的比例分别为16.1%(5例)，16.1%(5例)及51.6%(16例)，2例术后癫痫发作增多；存在跌倒发作的18例(强直或失张力发作)中66.7%(12例)患者癫痫发作频率减低，其中9例癫痫发作频率减少>50%；长期随访5或10年，平均每月癫痫发作次数比术前减少68.0%，7.7%(2例)患者完全无痫性发作；对于有跌倒发作的患儿，手术效果更为显著，其中55.6%(10例)患者完全无发作，88.9%患者发作频率减少>50%，而其他类型的发作如阵挛及强直-阵挛发作的14例患者中长期随访35.8%(5例)无发作，35.7%(5例)可见发作频率较少，28.6%(4例)发作频率增加[24]。

3.2 癫痫用药改变 Broman等人的多中心前瞻性研究证实胼胝体切开术可以显著减少癫痫发作频率，但患者手术前后癫痫药物的使用种类并没有显著变化[24]。此外，2013年Park等人研究同样表明入组的12个患者(60%)在癫痫药物使用方面没有改变[21]。

3.3 可能影响手术预后的因素 2014年Kasasbeh等人的研究提示不同的术式对于控制不同癫痫发作类型有一定影响。他们通过回顾性研究比较了58例药物难治性癫痫患者(手术时年龄在3～22岁)，总结了胼胝体切开术的效果，根据术前及术后痫性发作频率计算P值，发现胼胝体前2/3切开术对减少失神发作(P=0.03)、起立不能发作(P=0.03)有效，二期胼胝体全部切开术(行胼胝体前部切开术后再行胼胝体全部切开术)对减少全面强直-阵挛发作(P=0.03)、肌阵挛发作(P=0.03)及站立不能发作(P=0.005)有效，一期行胼胝体全部切开术对失神(P=0.002)、站立不能发作(P<0.0001)、肌阵挛(P=0.007)及复杂部分发作(P=0.008)有效[25]。2013年Bower等人研究提示胼胝体前部切开、一期行胼胝体全部切开及二期行胼胝体全部切开均可减少跌倒发作频率，三种术式P值分别为P<0.001，P<0.001，P=0.02，而前两种术式对于减少其他类型的发作(肌阵挛发作、失神发作、继发性全面性发作、复杂部分性、简单部分性发作等)有效(P值分别为0. 0035及0.001)[20]。此外，Broman等人研究提示癫痫控制效果与术前IQ水平无相关性，但与手术时患儿年龄有关，手术时年龄越小，治疗癫痫的效果越好[24]。同样，Bower等人的研究也表明手术疗效与手术时的年龄存在相关性，术时年龄越小，术后疗效越好(P=0.043)[20]。

3.4 胼胝体切开术与迷走神经刺激效果的比较 2013年Cukiert 等人对2006～2007年的24个LG综合征患者进行胼胝体切开术(1组)，2008～2009年20例患者行3.0 mA强度(30 Hz，500 μs)的迷走神经刺激(2组)，这些患者有LG综合征或似Lennox型的全面性发作，研究显示完全无癫痫发作在胼胝体切除患者组为10%，而在迷走神经刺激组为0，所有患者中85%诉有注意力及生活质量的改善；手术前后2组不同类型发作的频率变化如下：强直发作1组术前为8.4±4.9，术后为6.9±2.3，2组分别为8.6±6.1，7.8±5.9；失张力发作1组分别为10.0±5.7及1.2±1.2，2组为9.3±5.2及11.6±3.8；肌阵挛发作1组分别为37.0±18.0及26.0±16.8，2组为27.0±18.2及5.3±5.1；全面强直-阵挛发作1组分别为7.0±3.5及2.9±2.4，2组为8.0±6.2及2.0±0.3；不典型失神发作1组分别为25.0±9.7及4.2±2.4，2组为15.0±8.1及7.6±7.2；研究显示胼胝体切开术及迷走神经刺激术对于改善非典型失神发作、全面强直阵挛发作及强直发作无明显差别，胼胝体切开术对减少失张力发作更有效(P=0.001)，而迷走神经刺激对于减少肌阵挛癫痫发作效果较好(P=0.011)[26]。

4 胼胝体切开术的并发症(离断综合征、偏瘫、认知功能减退)

以往研究显示，胼胝体切开术的副作用包括离断综合征、语言损害、记忆减退等，它们大多是短暂的，但也可能成为永久性的[17,27]。2013年Bower等人的研究显示50例手术后感染的发生率为2%(1例)，神经系统副作用的发生率为12%(6例)，其中绝大多数为短暂性的偏瘫6%(3例)，4%(2例)出现了离断综合征[20]。Park等人的研究中接受胼胝体切开术的患者(15例)均未出现离断综合征[21]。既往研究表明离断综合征发生与胼胝体切开的范围无关,它的发生可能与年龄相关，年龄越大，发生离断综合征的风险越高[28-31]。Bower等人研究也提示出现神经系统副作用的患者多为成年期接受胼胝体切开术患者。这些研究结果均提示，早期行胼胝体切开术有助于减轻手术并发症。

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(2016-03-06收稿)

100034 北京大学第一医院神经内科[李尚霖 王薇薇(通信作者) 吴逊]

R742.1

A

1007-0478(2016)06-0468-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.023