氯法齐明致获得性鱼鳞病一例报告并文献复习

赵嫄 李卫星 熊朝刚 吕小会 李颖 薛黎君 郭朗



·短篇论著·

氯法齐明致获得性鱼鳞病一例报告并文献复习

赵嫄 李卫星 熊朝刚 吕小会 李颖 薛黎君 郭朗

氯法齐明(clofazimine)作为第5类抗结核药物，在耐多药结核病的治疗中发挥着重要作用。但其所致皮肤及黏膜红染、鱼鳞病等特征性不良反应的发生，给患者带来诸多困扰。作者介绍了1例2016年2月在西安市胸科医院收治的因服用氯法齐明而导致获得性鱼鳞病(acquired ichthyosis)的患者。通过对该患者诊疗过程的分析及复习参考文献，介绍了获得性鱼鳞病的相关知识及氯法齐明药物不良反应的机理，为临床应用氯法齐明治疗结核病提供经验。

氯法齐明; 药物过敏； 获得性鱼鳞病

氯法齐明(clofazimine)作为第5类抗结核药物，在耐多药结核病的治疗中发挥着重要作用。笔者介绍1例在西安市胸科医院进行抗结核药物治疗8个月的患者，于2016年2月因病情反复和服用氯法齐明导致罹患获得性鱼鳞病(acquired ichthyosis)而第二次入院治疗，通过对该患者诊疗过程的分析与探讨，为临床应用氯法齐明治疗结核病提供经验。现报告如下。

临床资料

患者，男，33岁，农民。肺结核病史5年，间断抗结核药物治疗1年后自行停药。于2014年12月无明显诱因出现咳嗽、咯痰、发热38.0 ℃(午后多见)；自觉胸闷、气促、乏力、纳差，就诊于当地传染病医院，确诊为继发性肺结核(双肺)，涂阳。给予对氨基水杨酸-异烟肼(帕司烟肼)+吡嗪酰胺+丙硫异烟胺+莫西沙星(具体用量不详)治疗8个月后，因病情反复，于2015年7月19日转往西安市胸科医院住院治疗。患者既往无其他疾病史，无药物及食物过敏史，无家族遗传病史。

2015年7月入院后体格检查：体温36.7 ℃，脉搏82次/min，呼吸频率20次/min，血压120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。发育正常，全身皮肤及黏膜无发绀、黄染或苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音粗，可闻及广泛湿性啰音；白细胞8.50×109/L，单核细胞8.7%(正常值：3%～8%)，C反应蛋白(CRP)24 mg/L(正常值：<10 mg/L)，血红细胞沉降率(ESR)41 mm/1 h(男性正常值0～15 mm/1 h)；痰涂片抗酸杆菌萋尼染色阳性，血清结核抗体三项显示：相对分子质量38 000抗体(38 kDa)阳性，脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomanan，LAM)抗体阳性，相对分子质量16 000抗体(16 kDa)阴性；肿瘤四项[甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA 211)]均阴性；其余指标均正常。胸部CT检查显示，双肺多叶、多段可见斑片状、条索状高密度影，以左肺为主，内可见多个类圆形透亮区，其余未见异常。

2015年7月入院诊疗过程：患者入院后给予异烟肼注射液0.6 g/次，1次/d，静脉滴注；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d，口服；盐酸乙胺丁醇片0.75 g/次，1次/d，口服；硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，1次/d，静脉滴注；注射用对氨基水杨酸钠8.0 g/次，1次/d，静脉滴注。患者入院1周后即进行痰培养+药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。8月29日报告结果显示痰MTB培养阳性；药敏试验结果显示：患者对异烟肼呈低浓度耐药(我院异烟肼药敏试验采用BACTECTMMGITTM960液体培养管，培养管中药物终浓度为0.1 μg/ml，说明异烟肼低浓度抑菌无效，但不排除高浓度异烟肼有效)，并且对利福平、利福喷丁、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠均耐药，对阿米卡星、卷曲霉素敏感。诊断为广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。根据患者耐药情况可知，患者对利福平、利福喷丁均耐药，则对利福布汀的耐药可能性大[1]；且患者耐药范围广，以及部分药物不耐受等原因，导致可以纳入治疗方案的药物非常少，考虑到异烟肼是一线抗结核药物，大剂量异烟肼的相关研究也证实了提高剂量可使疗效增强，且复敏率高[1]，故将异烟肼0.6 g/次纳入抗结核治疗方案，制定抗结核药物治疗方案为：异烟肼片0.6 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d；氯法齐明胶囊0.1 g/次，1次/d；阿莫西林-克拉维酸钾片，0.687 g/次，2次/d；硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，1次/d。以上药物除注射用硫酸阿米卡星为静脉滴注，其他均为口服。住院期间也曾给予环丝氨酸胶囊(0.25 g/次，2次/d，口服)，患者服药1周后出现眩晕症状，不能耐受，遂停药。患者自2015年9月初出院以后因医疗条件限制，只给予口服药物异烟肼+吡嗪酰胺+氯法齐明+阿莫西林-克拉维酸钾片治疗，用法用量同前。

患者服药5个月后，咳嗽、咯痰、发热等症较前明显好转，但因不规律用药约1个月导致病情反复，咳嗽、咯痰加重，胸闷、气促明显，于2016年2月底再次入住我院。

2016年2月入院诊疗过程：本次主要针对药物不良反应进行检查。实验室检查显示：痰抗酸杆菌染色阳性，丙氨酸转氨酶(ALT)21 U/L(正常值：10～40 U/L)，肌酐(Cre) 62 μmol/L (正常值：53～108 μmol/L)。医务人员在进行诊疗的同时观察到以下症状：患者面部皮肤呈红棕色，有明显的黑色素沉着及黑痣形成，并有进行性加重趋势；四肢皮肤有鱼鳞样改变，也存在明显的黑色素沉着及黑痣形成，下肢比上肢鱼鳞样改变严重，伸肌侧皮肤改变明显，表现为皮肤干燥、瘙痒，并伴有汗毛脱落现象，暴露于阳光下一段时间后，皮肤会明显变红、变黑，呈光敏感现象；另外，患者出现汗液、外耳道等分泌物变红。患者1～2个月内出现记忆力明显减退的情况，自觉视力也有一定减退，其余未见明显不适。患者住院期间，请外院皮肤科专家会诊，结合患者临床表现、家族病史、既往病史、患者服药情况和其他会诊专家意见，排除了遗传性鱼鳞病可能，确诊为获得性鱼鳞病，考虑为氯法齐明药物所致。患者症状典型，鉴别诊断明确。因皮肤鱼鳞样改变会在停药后自行消除，不会造成严重后遗症，结合患者目前病情表现，建议患者无需停药，患者表示可以接受。患者服药7个月后(从初次服药时间开始计算)，由于氯法齐明供货问题导致患者于2016年4月下旬停药。停药2个月后，患者上肢及躯干部位病变皮肤表皮开始脱落，脱落后的新生皮肤与未病变区域皮肤一致，症状明显好转，但下肢皮肤仍未有改观。患者本次入院期间仍按上次出院后的治疗方案进行治疗并加用卷曲霉素(0.75 g/次，1次/d，静脉滴注)。并于治疗2个月后体征平稳，咳嗽、咯痰症状明显好转，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，胸部CT显示肺部病灶略有吸收，遂要求出院。因患者在院外无静脉滴注条件，采用异烟肼+吡嗪酰胺+阿莫西林-克拉维酸钾片+结核灵片(0.6 g/次，3次/d，口服)的方案进行治疗。

讨 论

鱼鳞病是一种角化异常性皮肤病，又称鱼鳞癣，临床表现为皮肤表面干燥、粗糙，并伴随皮肤碎屑出现；脱屑后的皮肤色泽从白色到灰色或棕色，皮肤光泽度、弹性均降低，鳞片大小不等，严重者鳞片增生呈荆棘状，摸时略微扎手[2-4]；易发于四肢和躯干部位的皮肤，多发于伸肌，少发于屈肌，下肢比上肢表现明显[5-6]；寒冷干燥季节加重，温暖潮湿季节缓解。鱼鳞病大多与遗传有关，多在出生后数月至几年内发病，而少数患者则与遗传无关，且多在成人期发病，称为获得性鱼鳞病[3]。获得性鱼鳞病的发病与多种原因有关，如系统性疾病(恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、慢性肾功能衰竭等)、服用药物(别嘌呤醇、西咪替丁、他汀类药物、氯法齐明、丁酰苯类药物等)、营养不良、维生素A缺乏等[6]。鱼鳞病在临床上比较多见，与恶性肿瘤相关的获得性鱼鳞病占到报告患者例数的近1/2[7-8]，但肺结核患者在未服用氯法齐明的情况下出现鱼鳞病的案例报道非常少。笔者通过PubMed进行文献检索只发现3例报道，其中2例是成年男性在出现皮肤鱼鳞病变后确诊为结核病，并在基础疾病好转后皮肤病变也明显好转；1例是老年男性结核病患者，怀疑服用异烟肼而引起的皮肤鱼鳞病，文献中认为该3例患者发生鱼鳞样皮肤病变可能与结核病疾病特点造成患者营养不良、体质量严重下降等原因有关[9-11]，具体病因还有待论证。

氯法齐明导致的不良反应在皮肤系统发病率最高，其中皮肤及黏膜红染的发生率为75%～100%，出现鱼鳞病表现的概率约在8%～28%[12]。Xu等[13]对氯法齐明在耐药结核病的治疗及不良反应方面做了详细的描述，39例接受氯法齐明治疗的耐药结核病患者中有11例(28%)出现皮肤鱼鳞样改变；王怀冲等[14]对氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核进行临床研究，也得出皮肤鱼鳞样病变发生率为40.6%。有研究认为，氯法齐明可能造成体内及皮肤中维生素A含量下降，导致皮肤干燥、角质分化异常[15]，笔者认为这可能是氯法齐明引发鱼鳞病的原因之一，但其最终作用机制并未研究清楚。

从药代动力学特征分析，氯法齐明的不良反应都属于剂量相关性不良反应[16]。氯法齐明是一种吩嗪类药物，具有染色性，由于高亲脂性及半衰期长达70 d，使其在连续服用的前几个月里，体内蓄积量不断上升，并蓄积成结晶状态存在；且这一特性也使其消除缓慢，动物实验证实，在停药6周内随着肝脏和肾脏内药物晶体的重新溶解和分布，氯法齐明血清水平仍保持在结核分枝杆菌最低抑菌浓度0.25 μg/ml以上，在停药8周后还可保持一定的血药浓度[17-18]。Swanson等[19]的研究在治疗学方面也印证了这一观点，研究表明，停药后服用氯法齐明的小鼠体内结核分枝杆菌的生长与对照组相比推迟了6周的时间。本例患者鱼鳞样皮肤病变是抗结核药物治疗5个月后明显显现的，患者停止使用氯法齐明药物2个月后，上肢及躯干部位病变皮肤表皮脱落，脱落后的新生皮肤与未病变区域皮肤一致，症状明显好转。患者临床病史进程符合氯法齐明药物的不良反应特点、药代动力学特征及致病机理。

获得性鱼鳞病会随原发疾病的病情好转或可疑药物的减量或停用而逐渐好转，氯法齐明所致皮肤不良反应一般不会造成严重后果，病症多会在停药2～3个月后慢慢消退。因此，对于氯法齐明引起的症状较轻的鱼鳞病，在患者心理可以接受的情况下一般不需要停药，也不需要治疗；如果症状严重可以考虑更换治疗方案，并对不良反应进行治疗。通常保湿、滋润和去角质可以缓解皮肤干燥粗糙的症状[20]。洗澡、浸泡是去角质的有效方式，但随后应该立即应用富含油脂的润滑剂，如凡士林、亲水性软膏涂抹[21]。角质溶解剂，如维胺酯胶囊、尿素乳膏、水杨酸软膏、乳酸乳膏等，可以通过使外层角化细胞解体而达到去除鳞片的目的[22]。另外，表皮保护功能的减弱容易导致皮肤感染，因此可考虑预防性地使用氯己定等皮肤黏膜消毒剂。如果皮肤感染进行性加重，应尽快在局部和全身使用抗生素[20]。

获得性鱼鳞病是氯法齐明特征性的不良反应。由于结核病治疗周期较长，在保证氯法齐明治疗效果的前提下，是否可以开展周期性的间断治疗，尽可能减少药物不良反应对患者产生的困扰，是今后在临床工作中值得考虑的治疗方案。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

Acquired ichthyosis triggered by clofazimine: a case report and review of the literature

ZHAOYuan，LIWei-xing，XIONGChao-gang，LVXiao-hui，LIYing，XUELi-jun，GUOLang.

ClinicalPharmacyRoom,Xi’anChestHospital,Xi’an710000,China

ZHAOYuan，Email：zhaoyuanleo@eyou.com

As the fifth kind of anti-tuberculosis drugs, clofazimine plays an important act on the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. But its special adverse reactions, like the pigmentation of skin and mucosa and ichthyosis, bring a lot of uncomfortable toleration to patients. We reported a recently case with ichthyosis caused by clofazimine taken who admitted in Xi’an Chest Hospital in Feb. 2016. Through analysis of diagnosis and treatment and literatures reviewed on this disease，we summarized the knowledge of acquired ichthyosis and the mechanism of adverse reaction of clofazimine in order to provide some experiences for clinical therapy with this drug.

Clofazimine; Drug hypersensitivity; Acquired ichthyosis

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.024

西安市卫生局2014年卫生科研教育项目“基于粗糙集理论的涂阴肺结核鉴别诊断模型研究”(J2014040)

710000 西安市胸科医院临床药学室(赵嫄、熊朝刚、吕小会、李颖、薛黎君、郭朗)，中西医结核科(李卫星)

赵嫄，Email:zhaoyuanleo@eyou.com

2016-07-01)