伊立替康的临床应用研究进展

马 钰，胡 静，刘宝瑞，钱晓萍

(南京鼓楼医院肿瘤科，江苏 南京 210008)

伊立替康的临床应用研究进展

马 钰，胡 静，刘宝瑞，钱晓萍

(南京鼓楼医院肿瘤科，江苏 南京 210008)

伊立替康是临床上常用的化疗药物，最早用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌的治疗，目前已广泛应用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、生殖系统肿瘤的治疗，认为其安全性和有效性均比现有临床药物更佳，近年来，国内外学者对伊立替康的临床应用做了大量的研究，在此，我们对这一领域进行综述。

伊立替康；恶性肿瘤；临床研究

伊立替康是一种半合成的喜树碱衍生物，主要作用是可以特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA复制和细胞分裂，从而产生细胞毒性[1]，于1998年获得美国FDA批准，用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌的一线治疗[2]，目前，已应用于胃癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌等的治疗，现对伊立替康国内外的临床应用研究进展综述如下。

1 伊立替康在结直肠癌中的临床应用

伊立替康在转移性结直肠癌的治疗中应用最为广泛，国内外学者研究发现应用包含伊立替康在内的多种联合化疗方案在转移性结直肠癌患者的治疗中疗效确切，提高了疾病控制率，延缓了疾病进展时间。

Garcia-Alfonso等[3]应用贝伐单抗联合卡培他滨+伊立替康治疗77例转移性结直肠癌的初治患者，结果9个月生存率为61%，反应率为51%，疾病控制率84%，中位无进展时间为11.9个月，总生存时间为24.8个月,因此认为贝伐单抗联合卡培他滨+伊立替康双周方案可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。Bazarbashi等[4]进行了1项Ⅱ期临床研究，在I期临床研究中确定了伊立替康的最大耐受剂量为150 mg·m-2，随后在Ⅱ期临床研究中，应用卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康联合贝伐单抗治疗53例转移性结直肠癌患者，其中4%的患者完全缓解(CR)，60%的患者部分缓解(PR)，中位无病进展时间16个月，中位总生存时间28个月。Takii等[5]应用替吉奥和伊立替康二线治疗21例经5-Fu+亚叶酸钙或优福定+亚叶酸钙治疗失败的转移性结直肠癌患者，通过Ⅰ期临床剂量递增试验确定最大耐受剂量，推荐剂量为：替吉奥65 mg·m-2，d1～14；伊立替康75 mg·m-2，d1,15，28 d为1周期，总反应率为28%，认为该方案安全有效。André等[6]应用帕尼单抗和伊立替康三线治疗65例标准化疗方案(贝伐单抗、伊立替康、5-Fu、亚叶酸钙)耐受的K-RAS野生型的患者时亦取得了较好的疗效。

2 伊立替康在胃癌中的临床应用

胃癌是全球第4位常见肿瘤，中国是胃癌发病率最高的国家[7]，手术治疗是胃癌治疗的有效手段，对于胃癌转移患者，传统化疗手段疗效有限，平均生存期仅10个月左右[8]。近年来，多项临床试验已经证实了伊立替康在胃癌治疗中非常重要。

Qi等[9]回顾分析了10项包括1 837例患者在内的应用伊立替康单药或联合治疗胃癌的临床研究，发现包含伊立替康在内的治疗方案显著提高了总生存时间和无进展生存时间。Rino等[10]进行了1项Ⅱ期临床研究，评价伊立替康和顺铂在二线治疗经替吉奥或替吉奥联合顺铂治疗失败的胃癌患者中的作用，共18例患者入组，伊立替康60 mg·m-2，d1,15；顺铂30 mg·m-2，d1,15，每28 d为1周期，反应率为16.7%，疾病控制率为55.6%，中位生存时间为282 d，无进展生存期为111(21～749)d，最主要的不良反应是Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少(22.2%)和Ⅲ、Ⅳ度厌食(11.1%)，因此认为伊立替康联合顺铂方案可作为替吉奥或替吉奥联合顺铂耐药胃癌的二线治疗方案，其血液系统和消化系统的不良反应是可耐受的。

3 伊立替康在胰腺癌中的临床应用

在西方国家，胰腺癌是第4位引起死亡的肿瘤，5 a 生存率不到5%[11]，伊立替康对胰腺癌细胞有较强生长抑制作用[12]，多项临床试验发现伊立替康治疗吉西他滨治疗失败后的胰腺癌安全有效，伊立替康脂质体的出现也为胰腺癌的治疗提供了新的方法。

Lee等[13]应用奥沙利铂、伊立替康、5-Fu、亚叶酸钙联合方案二线治疗18例吉西他滨为基础的化疗方案治疗失败的转移性胰腺癌患者，结果1例(5.6%)患者达到CR，4例(22.2%)患者PR,5例(27.8%)患者疾病稳定(SD)，反应率为27.8%，疾病控制率为55.6%，中位无进展生存时间为2.8个月，中位生存时间为8.4个月，7例(38.9%)患者出现Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少，7例(38.9%)Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐，因此认为该方案是疗效肯定、不良反应可耐受的二线治疗转移性胰腺癌的治疗方案。Wang-Gillam等[14]进行了1项Ⅲ期临床研究，评价伊立替康脂质体单药或联合治疗吉西他滨治疗失败后的胰腺导管腺癌，共417例患者入组，结果伊立替康脂质体联合5-Fu、亚叶酸钙治疗组的中位生存时间为6.1个月，伊立替康脂质体单药治疗组与伊立替康脂质体联合5-Fu、亚叶酸钙治疗组的中位生存时间相近，伊立替康脂质体、5-Fu、亚叶酸钙治疗组最常见的Ⅲ、Ⅳ度不良反应是中性粒细胞减少、腹泻、呕吐和乏力。

4 伊立替康在肺癌中的临床应用

4.1 伊立替康在小细胞肺癌中的临床应用 小细胞肺癌是一种侵袭能力强、分化程度差、常伴随内分泌异常的肿瘤，近年来小细胞肺癌的发病率逐年下降，但是仍然在死亡相关的肿瘤中居第6位[15]。日本有关研究发现伊立替康对于依托泊苷在小细胞肺癌的替代治疗中取得了较大的疗效进展，而且伊立替康在二线治疗小细胞肺癌复发患者中的作用也得到了充分的肯定。

Shi等[16]进行了1项临床研究，分别应用伊立替康+顺铂方案和依托泊苷+顺铂方案治疗广泛期小细胞肺癌，共62例患者入组，伊立替康+顺铂组疾病控制率为83.3%，依托泊苷+顺铂组疾病控制率为71.9%，伊立替康+顺铂组、依托泊苷+顺铂组的中位无进展生存时间均为6个月，伊立替康+顺铂组、依托泊苷+顺铂组的总生存时间分别为18.1个月和15.8个月，依托泊苷+顺铂组较常见的不良反应是Ⅲ、Ⅳ度血小板减少，伊立替康+顺铂组较常见的不良反应是腹泻，因此，伊立替康+顺铂方案与依托泊苷+顺铂方案治疗初治广泛期小细胞肺癌疗效相似。Zhang等[17]系统回顾了4项评估伊立替康单药或联合二线治疗小细胞肺癌的临床试验，共155例患者入组，其中42例患者达到了CR或PR，反应率为27.1%(41/155)，认为伊立替康作为小细胞肺癌的二线治疗方案有效。Morise等[18]回顾分析了2003年至2012年之间57例伊立替康二线治疗小细胞肺癌复发的患者，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，每28 d为1周期，反应率为32%，中位无进展生存时间为2.9个月，中位生存时间为5.3个月。

4.2 伊立替康在非小细胞肺癌中的临床应用 肺癌患者中约85%为非小细胞肺癌，尽管研究者们在非小细胞肺癌的治疗方面做出了很多努力，但是其5 a生存率仍不足5%[19]，伊立替康在一线治疗、二线治疗、三线治疗甚至四线治疗非小细胞肺癌中均体现了较高的价值。

Yang等[20]系统回顾了7项随机对照研究比较包含伊立替康的化疗方案与不包含伊立替康的化疗方案治疗初治Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效，结果两者客观缓解率、总生存时间、无进展生存时间相似，然而在亚组分析中，亚洲患者与非亚洲患者总生存时间差异有统计学意义，亚洲患者的总生存时间相对非亚洲患者显著延长，因此推荐包含伊立替康的化疗方案为亚洲初治Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。Ikemura等[21]进行了1项Ⅱ期临床研究评价替吉奥联合伊立替康治疗进展期非小细胞肺癌，共31例患者入组，反应率为6.5%，疾病控制率为58.1%，无进展生存时间为2.8个月，中位生存时间为12.6个月，1 a生存率58%。Matsubara等[22]应用伊立替康单药三线或四线治疗非小细胞肺癌，共32例患者入组，伊立替康80 mg·m-2，d1,8,15，每28 d为1周期，结果6例患者达到PR，疾病控制率为78.1%，中位无进展生存时间为4个月。

5 伊立替康在乳腺癌中的临床应用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对于转移性乳腺癌的治疗手段有限，而且疗效甚微，因此对于寻求新的治疗转移性乳腺癌的方法迫在眉睫[23]，包含伊立替康在内的化疗方案为治疗蒽环类或紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者提供了新的思路。

Lee等[24]应用伊立替康+卡培他滨方案治疗蒽环类或紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌，共36例患者入组，伊立替康80 mg·m-2，d1,8；卡培他滨1 000 mg·m-2，bid，d1～14，每21 d为1周期，客观缓解率为58.3%，其中3例CR，18例PR，中位无进展生存时间为7.6个月，中位总生存时间为20.0个月，中性粒细胞减少是最常见的不良反应，3例患者出现Ⅲ度腹泻，3例患者出现Ⅲ度乏力，1例患者出现手足综合征，认为伊立替康+卡培他滨方案治疗蒽环类或紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌疗效肯定、不良反应可耐受。Hayashi等[25]进行了1项研究应用伊立替康双周方案治疗18例Her-2阴性的转移性乳腺癌患者，反应率为5.6%，中位无进展生存时间为3.2个月，中位总生存时间为9.6个月，最主要的不良反应是Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少，没有治疗相关的死亡出现。

6 伊立替康在卵巢癌中的临床应用

手术治疗和以紫杉醇和卡铂为基础的化疗是卵巢上皮癌的标准治疗方案，但是70%的进展期卵巢上皮癌有复发的可能性，对于铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌，多西他赛和伊立替康作为新的治疗方案有着广泛的前景[26]。

Liu等[27]进行了1项Ⅱ期临床研究，应用贝伐单抗和伊立替康联合治疗铂类或紫杉类耐药的进展期卵巢上皮癌，结果52例患者中，22例患者PR(42.3%)，12例患者SD(23.1%)，18例患者PD(34.6%)，中位无进展生存时间为8.0个月，中位总生存时间为13.8个月，最常见的不良反应是Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少(11.5%)，因此贝伐单抗联合伊立替康作为铂类或紫杉类耐药的进展期卵巢上皮癌的挽救治疗安全有效。Tsubamoto等[28]应用伊立替康联合卡铂治疗卵巢上皮癌，对于铂类停药6个月内复发患者，反应率为21%，中位无进展生存时间是3.7个月，而对于铂类停药6个月以上复发患者，反应率为52%，中位无进展生存时间为9.1个月，在第1周期中，65%的患者出现Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少，48%的患者出现血小板减少，5%的患者出现发热性中性粒细胞减少，提示伊立替康联合卡铂方案治疗有效，但是由于其血液系统毒性，该方案需要进一步验证其可行性，尤其对于铂类敏感的患者。

7 伊立替康在宫颈癌中的临床应用

宫颈癌在我国是常见的恶性肿瘤，主要的治疗手段有手术、化疗、放疗以及近年来新兴的新辅助化疗，伊立替康的应用显著提高了宫颈癌治疗的有效率和生存时间。

Ohara等[29]应用伊立替康和奈达铂治疗29例宫颈癌复发患者，其中27例鳞癌，2例腺癌，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，奈达铂80 mg·m-2，d1，每28 d为1周期，其中有22例(75.9%)患者完成了3周期以上化疗，结果为在26例临床可评价病灶的患者中，7例CR，3例PR，7例SD，9例PD，总反应率为38.5%(10/26)，中位无进展生存时间为7个月，中位总生存时间为11个月，认为伊立替康联合奈达铂治疗复发宫颈癌有效可行。徐国明[30]回顾分析了82例宫颈癌患者治疗情况，其中观察组38例，对照组44例，对观察组采用伊立替康联合奈达铂方案治疗，经过1～3周期后进行子宫癌根治术；对照组患者直接进行根治性子宫切除术，结果显示，观察组淋巴结转移率低于对照组；观察组总有效率为86.84%，显著高于对照组的70.45%；观察组1 a生存率94.7%，高于对照组的72.7%，说明使用伊立替康联合奈达铂的新辅助化疗方式疗效良好，可以提高手术治疗效果，为临床治疗提供了新思路。

8 伊立替康在其他恶性肿瘤中的临床应用

Chaudhary等[31]进行了1项Ⅱ期临床研究，应用吉西他滨和伊立替康治疗转移性膀胱癌，伊立替康100 mg·m-2，d1,8；吉西他滨 1 000 mg·m-2，d1,8，2例CR，6例PR，4例SD，中位无进展生存时间为8.78个月，中位总生存时间为13.51个月,肯定了吉西他滨联合伊立替康治疗转移性膀胱癌的疗效。Demirci等[32]回顾分析了应用贝伐单抗联合伊立替康治疗的115例Ⅲ或Ⅳ期恶性胶质瘤患者，反应率为39.1%，Ⅲ期和Ⅳ期患者的无进展生存时间均为6个月，中位总生存时间分别为9个月和8个月，和以往的研究相一致，贝伐单抗联合伊立替康可作为恶性胶质瘤的挽救性治疗。Horgan等[33]进行了1项Ⅱ期临床研究，应用包含伊立替康在内的新辅助治疗配合术后舒尼替尼靶向治疗局部进展的食管癌患者，中位生存时间为26个月，2 a生存率和3 a生存率分别为52%和35%。因此，伊立替康在其他恶性肿瘤中的应用也具有一定价值。

9 展望

目前，随着对伊立替康研究的不断深入，其应用也越来越广泛，大量多中心、对照研究充分肯定了伊立替康在治疗恶性肿瘤中的价值，但是一方面大部分的研究仍然局限于Ⅱ期临床研究，另一方面，考虑其不良反应的限制，很多应用仍然需要进一步的证实和评估，因此，降低伊立替康不良反应，提高临床疗效，还需要研究的进一步完善。

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南京市科技发展计划项目(编号：201503013)；南京市卫生局重点项目(编号：ZKX13022)

马钰(1990-)，女，硕士在读，主要从事肿瘤个体化治疗的研究。E-mail：m13913871150@163.com

钱晓萍(1965-)，女，博士生导师，主要从事恶性肿瘤耐药性的研究。E-mail：xiaopingqian@nju.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.030

R979.1；R730.53

A

1673-5412(2016)06-0541-05

2016-04-15)