交感神经与特发性右室流出道室性心律失常相关性的研究进展

彭晖，吴永全，沈潞华

· 综述 ·

交感神经与特发性右室流出道室性心律失常相关性的研究进展

彭晖1，吴永全1，沈潞华1

长期以来人们对特发性右室流出道（RVOT）室性心律失常的机制研究不仅集中在电生理学方面，也更多的开始关注自主神经作用。随着临床数据和基础实验结果的累积，人们越来越意识到自主神经异常是一个诱发特发性RVOT室性心律失常并使其维持的因素[1]，其中交感神经分布及其功能异常与心室肌细胞密切的相互作用，构成了触发室性心律失常的潜在基质[2]。

1 右室流出道交感神经的分布

心脏同时受到交感神经与迷走神经的支配。支配心脏的节前交感神经发自脊髓的胸4或胸5段，终止于脊椎旁的颈上神经节、颈中神经节和星状神经节，其中颈中神经节和星状神经节发出的腹正中和腹外侧心脏交感神经从肺动脉主干穿行，分支支配邻近肺动脉和ROVT的心肌组织[3]。心室肌神经分布主要为交感神经，且心底部多于心尖部。右室流出道与右室其他部位不同，其交感神经更多分布在室壁内。研究证实[4]，与刺激右侧星状神经节比较，刺激左侧交感神经或左侧星状神经节可以降低室颤阈值，增加对心律失常的易感性。

2 交感神经参与特发性右室流出道室性心律失常发生和维持

的证据

特发性室性心律失常是指不伴有明显的器质性心脏病，排除了其他原因如代谢或电解质异常，以及离子通道病的室性心动过速（室速）和/或室性早搏（室早）。在全部室速患者中，特发性室速约占10%左右，其中RVOT室速占全部特发性室速的60%～70%[5]。近年来，针对交感神经和特发性RVOT室性心律失常的相关性进行了有意义的探索。

在动物实验中，最早的研究是Schwartz在40年前进行的缺血诱发实验，心脏交感输出活性的增加，直接导致室速的发生。之后Chen研究证实，清醒犬在发生室性快速性心律失常前常伴有交感神经活性的增加。Zhou等[6,7]通过刺激交感神经成功构建了ROVT室速的动物模型，研究者自犬股静脉穿刺将篮状电极导管送入RVOT近肺动脉根部，在心室绝对不应期内，对邻近肺动脉的交感神经给予50 ms、200 Hz高频刺激，诱发出室早和室速，形态为左束支传导阻滞和电轴右偏，酷似临床上ROVT室速波形。而给予β受体阻滞剂则可抑制或减少室性心律失常的发生。有学者观察发现[8]，肾去交感神经可抑制长期右室起搏犬RVOT室性心律失常的诱发，并发现肾去交感神经前，犬RVOT缝隙连接蛋白（Cx43）表达的异质性明显升高，而去交感神经后，其表达明显改善，已证实Cx43表达的异质性可增加冲动传导的异向性和室性心律失常的易感性，考虑其降低室性心律失常发生率可能与Cx43表达在RVOT异质性改善密切相关。

临床研究发现，电生理检查中常用静脉滴注异丙肾上腺素诱发RVOT室速，应用β受体阻滞剂后室早和室速的发生率明显减少，说明流出道异位灶的放电与交感神经活动相关。Can等[9]在9例无室速病史的成人身上通过刺激交感神经，成功诱发出了ROVT心动过速。对于临床中应用异丙肾上腺素都难以诱发的RVOT源性室早或室速，有研究者应用环状电极在肺动脉近端进行高频起搏，诱发出与临床一致的RVOT室速，并且成功消融，研究者认为可能与肺动脉近端接受交感神经发放神经冲动支配的解剖特点有关[10]。

临床心率变异性分析也提示，反映交感及迷走神经张力平衡状态的指数在室速发作前增高[11]。Zimmermann等[12]观察了14例RVOT室速患者自主神经变化，发现在室速发作前25 min内RR间期缩短，而低频/高频比呈现增加趋势；进一步分析室速发作前8 min内，这种变化更加显著，而高频成分没有变化。这一结果显示，RVOT室速发作前存在时间依赖性的交感神经张力改变，而迷走神经张力无明显变化。Watanabe等[13]对78例特发性室速患者进行研究，分析室速记录前1000个RR间期的心率震荡，结果发现，发生室速前震荡斜率均值及其标准差均较无室速发生者减低。Michael等[14]给予21例志愿者不同比例的心室早搏刺激，每种室早刺激持续6 min，结果发现频发室早增加交感神经的兴奋性和冠状窦血液中的儿茶酚胺水平。研究者认为交感神经活性与室性心律失常之间是相互作用和影响的。

3 局部交感神经重构与特发性右室流出道室性心律失常

123I-间位碘苄胍是一种能被交感神经末梢摄取的去甲肾上腺素类似物，其摄取和储存的机制同去甲肾上腺素，因此心肌123I-间位碘苄胍显像常用于研究心脏的交感神经系统分布和功能状态。既往针对交感神经重构的研究，更多集中在心肌梗死方面，近年来研究证实，在特发性室性心律失常患者中，也可观察到类似的交感神经形态和功能重构，并与患者发生的室性心律失常明显相关。

Zhou等发现刺激星状神经节可增加心肌交感神经密度及室性心律失常发生；另有研究者将神经生长因子注射到犬的星状神经节后，交感神经出现重构，并导致QT间期延长，发生猝死和室性心律失常增加。同样，临床研究中，一项针对特发性室速患者进行123I间位碘苄胍扫描的观察发现，区域性123I间位碘苄胍摄取异常，提示心肌存在区域性交感神经重构[15]。Schäfers等[16]研究了特发性ROVT室速患者的交感神经支配情况。结果发现发生ROVT室速时，心脏突触前儿茶酚胺的再摄取和突触后β肾上腺受体的密度在ROVT均显著降低，由此表明发生ROVT室速时，儿茶酚胺再摄取受损引起局部水平升高，导致局部心肌对去甲肾上腺素的兴奋性增强，使其支配的心肌交感兴奋性离散度增加。Akutsu等[17]对50例无器质性心脏病的特发性室速患者进行123I-间位碘苄胍心脏交感神经成像，发现20例交感神经成像异常的患者中，有9例（45%）出现持续性室速，而30例交感神经成像正常的患者，仅3例（10%）猝死。123I-间位碘苄胍摄取异常，提示心脏交感神经与迷走神经之间的神经支配失衡。另外，在RVOT室性心律失常的消融靶点区域，常可记录到高频“前电位”或碎裂电位，这种特殊电位可能反映了连接室性心律失常起源点和突破口间的心肌纤维的激动，并推测其受到自主神经的调控；消融过程中患者可有迷走神经反射，也提示成功的消融可能有局部去神经的作用[18,19]。这些研究结果均为心脏交感神经不均衡重构与RVOT室性心律失常事件的相关性提供证据支持。但引起RVOT交感神经支配及功能异常的机制目前尚不清楚，推测其可能与特定的血流动力学激活流出道局部的内分泌系统，或者局部炎症组织合成并释放促进神经生长因子及其他神经营养因子的表达增加有关，这仍有待深入研究。

4 交感神经参与特发性右室流出道室性心律失常发生发展的潜在机制

交感神经系统参与特发性室性心律失常的机制未完全阐明，基于目前心脏神经和心律失常关系的理论，推测其主要可能机制包括：①交感神经重构可导致其活性增加，儿茶酚胺释放增多，通过环磷酸腺苷（cAMP）刺激介导心肌细胞内钙内流增加，以及钙从肌浆网中释放，Na+-Ca2+交换产生的内向电流，诱发这些细胞相应的以延迟后除极为特征的细胞膜电位振荡，使心肌异常自律性增高，诱发室性心律失常[20]。儿茶酚胺类的释放还能启动RVOT心肌的异位活动，诱发局部折返；②交感神经重构引起局部心肌组织中儿茶酚胺水平不均一，心肌复极离散度增大。但不管交感神经系统发生何种结构或功能变化，由于心脏同时接受交感神经和迷走神经的支配，最终仍表现为交感神经与迷走神经张力的消长，即自主神经功能的协调与平衡被破坏，构成触发和维持室性心律失常的重要因素；③交感神经兴奋，可引起心脏电生理基质的改变，影响Ca2+、K+、Cl-离子通道及Ca2+转运体作用，增加心室复极的异质性，易化室性心律失常。而局部细胞电生理异常也会影响自主神经，二者相互作用，成为心律失常反复发作的基础。

5 总结与展望

交感神经系统在特发性RVOT室性心律失常的发生和发展中起重要调节作用，交感神经重构及活性异常可引起心室肌电生理特性改变，通过触发活动等机制介导室性心律失常的发生和维持。因此，调节自主神经功能在有效控制室性心律失常中有重要意义。心脏交感神经系统的复杂网络体系在特发性RVOT室性心律失常的作用仍有待更深入的研究，并为药物以及介入治疗手段、或者干预致心律失常的中间环节提供理论基础。

[1] Wenbo H,Zhibing L,Mingwei B,et al. Autonomic involvement in idiopathic premature ventricular contractions[J]. Clin Res Cardiol, 2013,102(5):361-70.

[2] Shen MJ,Zipes DP. Role of the Autonomic Nervous System in Modulating Cardiac Arrhythmias[J]. Circ Res,2014,114(9):1004-21.

[3] Armour JA. Functional anatomy of intrathoracic neurons innervating the atria and ventricles[J]. Heart Rhythm,2010,7(7):994-6.

[4] Vaseghi M,Zhou W,Shi J,et al. Sympathetic innervation of the anterior left ventricular wall by the right and left stellate ganglia[J]. Heart Rhythm,2012,9(8):1303-9.

[5] Lerman BB. Outflow tract ventricular arrhythmias: An update[J]. Trends Cardiovasc Med, 2015,25(6):550-8.

[6] Zhou J,Scherlag BJ,Yamanashi W,et al. Experimental model simulating right ventricular outflow tract tachycardia: a novel technique to initiate RVOT-VT[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2006,17(7):771-5.

[7] Hasdemir C,Alp A,Aydin M,et al. Human model simulating right ventricular outflow tract tachycardia by high-frequency stimulation in the left pulmonary artery: autonomics and idiopathic ventricular arrhythmias[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2009,20(7):759-63.

[8] 赵庆彦,郭宗文,代子玄,等. 肾去交感神经对长期右室起搏犬室性心律失常诱发的影响及机制[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2015,29(5):474-8.

[9] Can H,Alp A,Aydin M,et al. Human model simulating right ventricular out flow tract tachycardia by high frequency stimulation in the left pulmonary artery: autonomics and idiopathic ventricular arrhythmias[J]. Cardio Vasc Electrophysiol,2009,20(7):759-63.

[10] Jesuraj ML,Rao BH,Sharada K,et al. Idiopathic right ventricular tract outflow tachycardia induced by high-frequency stimulation[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(2):221-3.

[11] Metelka R. Heart rate variability--current diagnosis of the cardiac autonomic neuropathy[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2014,158(3):327-33.

[12] Zimmermann M. Sympathovagal balance prior to onset of repetitive monomorphic idiopathic ventricular tachycardia[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2005,28(Suppl 1):S163-7.

[13] Watanabe MA. Heart rate turbulence slope reduction in imminent ventricular tachyarrhythmia and its implications[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2006,17(7):735-40.

[14] Smith ML,Hamdan MH,Wasmund SL,et al. High-frequency ventricular ectopy can increase sympathetic neural activity in humans[J]. Heart Rhythm,2010,7(4):497-503.

[15] Schäfers M,Lerch H,Wichter T,et al. Cardiac sympathetic innervation in patients with idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia[J]. J Am Coll Cardiol,1998,32(1):181-6.

[16] Schäfers MA,Wichter T,Schäfers KP,et al. Pulmonary beta adrenoceptor density in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and idiopathic tachycardia[J]. Basic Res Cardiol, 2001,96(1):91-7.

[17] Akutsu Y,Kaneko K,Kodama Y,et al. Cardiac sympathetic nerve abnormality predicts ventricular tachyarrhythmic events in patients without conventional risk of sudden death[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2008,35(11):2066-73.

[18] Liu E,Xu G,Liu T,et al. Discrete potentials guided radiofrequency ablation for idiopathic outflow tract ventricular arrhythmias[J]. Europ ace,2015,17(3):453-60.

[19] Furushima H,Chinushi M,Iijima K,et al. Relationship between electroanatomical voltage mapping characteristics and breakout site of ventricular activation in idiopathic ventricular tachyarrhythmia originating from the right ventricular outflow tract septum[J]. J Interv Card Electrophysiol,2012,33(2):135-41.

[20] Katra RP,Laurita KR. Cellular mechanism of calcium-mediated triggered activity in the heart[J]. Circ Res,2005,96(5):535-42.

本文编辑：姚雪莉

R541.7

A

1674-4055(2016)12-1529-02

首都医科大学基础-临床科研合作基金资助(16JL23)

1100050 北京,首都医科大学附属北京友谊医院心血管内科

彭晖,E-mail:liumanyi2005@sina.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.36