阿尔茨海默病发病机制探究

赵 鹏， 孙亚平， 陈 红综述， 董贵成审校



阿尔茨海默病发病机制探究

赵 鹏， 孙亚平， 陈 红综述， 董贵成审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称原发性老年痴呆(seniledementia)，是一种伴有认知、行为和功能失常的中枢神经系统的退行型疾病，是老年痴呆的一种最常见的形式，具有隐袭起病、进行性加重的特点，逐渐出现认知和社交功能障碍，丧失独立生活能力，发病后10～20 y因并发症而死亡。据统计，全世界有2400万以上的人正在遭受着AD的折磨，2040年将达到8100万。中国AD患者600万，占全球患者总数的三分之一，发病形势十分严峻，随着中国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大[1]。因此，掌握AD的发病机制，寻找和开发有效地AD治疗药物和诊治手段具有非常重要的意义。

1 病理表现

AD的大体病理表现为脑体积缩小和重量减轻，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。病理特征为脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白(amyloid protein β，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque，SP)，脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，造成神经元大量丢失，脑皮质细胞减少，皮质动脉和小动脉的血管发生淀粉样变性(cerebral amyloid angiopathy，CAA)[2]。其中Aβ是构成老年斑的核心成分，同时也被认为是阿尔茨海默病最重要的致病物质之一。

2 AD的发病机制

AD 是一种多因素引起的病变，发病机制也必然有多种。其中 Aβ级联学说、Tau 蛋白过度磷酸化、衰老与氧化应激、神经递质通道占据主要地位。

2.1 Aβ级联学说 Aβ是APP的一个肽段，由39～43个氨基酸组成，属于具有较强自聚性的生理性肽，容易形成极难溶解的沉淀物，因在三维结构中呈β折叠而被称为β-淀粉样蛋白。APP位于第21号染色体上，是一个770个氨基酸残基的跨膜蛋白，通过蛋白酶水解产生Aβ。当脑中过量生成和聚集、沉积凝集态的Aβ和寡聚态的Aβ1-42都会产生神经毒性，形成与AD的发病密切相关的圆形或椭圆形SP，破坏大脑胆碱能系统在内的多种神经递质系统发生改变，产生这种变化主要是Aβ合成代谢的异常、Aβ分解代谢水平降低和Aβ转运失衡三方面的原因[3，4]。Aβ在脑内沉积是AD早期的主要病理变化，通过降低Aβ可有效延缓或者减轻AD的症状，基于此Aβ成为治疗AD的重要靶点之一。

2.1.1 Aβ生成的生化机制及相关酶 脑内APP有α分泌酶和β分泌酶两条代谢途径。正常人体内，APP主要经α分泌酶代谢途径降解，生成可溶性αAPPs和羧基末端片段(C-terminal fragment，β-CTF)C83，再由γ-分泌酶作用C83最终降解为多肽P3和具有转录活性的APP细胞内区域(APP intracellular domain，AICD)。同样地BACE 2(β-site APP-cleaving enzyme 2)也是Aβ区域内酶切，都具有阻止Aβ形成的作用[5，6]。目前已知αAPPs起到保护神经细胞作用，能够营养神经，与学习记忆功能有关，是APP代谢的主要途径[7]。

在另一条β分泌酶代谢途径中，β分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，又叫BACE1(β-site APP-cleaving enzyme 1)，在Aβ主链的后面切割APP，产生可溶性APP片段(soluble APP fragment，βAPPs)和C99，在γ分泌酶作用下C99产生Aβ42或Aβ40，余下的细胞内主链AICD在胞质内代谢。Aβ42是一种不溶性多肽，更易形成SP；Aβ40则更易形成典型的纤维，起到延长的作用，但Aβ42必须在Aβ40聚集的情况下才能发生聚集[8]。AD患者脑中APP主要经β分泌酶途径降解，是Aβ从可溶状态到不溶状态转变导致AD发病的关键环节。

γ分泌酶是具有复杂空间结构和一定活性中心的复合物，其主要组份包括Presenilin蛋白(PS-1和PS-2)，Nicastrin(NCT)，APH-1(前咽缺陷蛋白-1)及Pen-2(早老蛋白增强子-2)，最早由于家族性AD相关的PS-1、PS-2的发现而确定其与AD发病密切相关[9]。研究发现γ分泌酶既降解β分泌酶产物C99生成Aβ40、Aβ42，又决定两者的产生比例，同时剪切神经信号传导通路上的重要蛋白，如Notch，钙粘蛋白(E-cadherin)及表皮生长因子受体(ErbB-4)，受体酪氨酸激酶等[10]。跨膜转运蛋白21(TMP21)是γ分泌酶的重要参与组分之一，并且是γ分泌酶的负调控因子(negative regulatory factor)[11]，TMP21在超表达状态下能够有效的抑制γ分泌酶的活性以及显著减少Aβ的生成量且不破坏Notch信号传导以及大脑其他正常蛋白的功能和活动，TMP21可能成为治疗AD新的靶点物质[12]。

2.1.2 Aβ降解途径及相关酶 脑内Aβ的降解包括细胞外降解、细胞内吞和血脑屏障(BBB)转运出脑三条途径。APP经淀粉样蛋白生成途径的降解在富含胆固醇、鞘脂及GP12锚定蛋白的脂质筏微区内进行，而经非淀粉样蛋白生成途径的降解在膜内非脂质筏区进行。与α分泌酶同功的蛋白水解酶均属于ADAM(去整合蛋白和金属蛋白酶)家族蛋白，包括ADAM 9、ADAM 10和ADAM 17，主要为 ADAM 10。研究表明，细胞内胆固醇水平降低可使αADAM 10从脂质筏区移位至膜的非脂质筏区，这一移位增加α分泌酶对APP的裂解。Aβ过量生成或清除减少，可以使αAPPs减少，Aβ的跨BBB转运决定其在中枢神经系统中的溶解度，对Aβ的神经毒性有很大影响[6，13]。

中性内肽酶(neprilysin，NEP)是胞外降解Aβ主要的酶，其催化部位主要在胞外，鼠脑内移植人NEP基因能明显抑制Aβ的沉淀[14]。与NEP不同，胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)也称Insulysin，主要在胞质内，只有少部分在胞外，含量随着年龄的增加而逐渐下降。IDE是存在于神经元细胞膜上，在中性条件下发挥作用的中性巯基金属内肽酶，能够降解一系列具有β-折叠倾向的底物，使可溶性Aβ单体丧失聚集和沉积的能力，降低神经毒性。这种酶在调节脑内Aβ水平上起关键作用，IDE功能的缺失会导致脑内Aβ水平的升高和产生2型糖尿病[15]。IDE还能够降解APP的胞内区域AICD，在调节细胞核信号传导和信使核糖核酸的过程中具有重要作用[16]。

2.1.3 Aβ转运机制 可溶性Aβ通过BBB是由低密度脂蛋白受体相关蛋白(the low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP)介导可溶性Aβ复合物由大脑转运至血液的跨膜转运，而高级糖化终产物受体(the receptor for advanced glycation end products，RAGE)则介导Aβ由外周转运至大脑。LRP是一种多功能的信号蛋白和清道夫受体，可结合载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)、α2巨球蛋白(α2-macroglobulin，α2M)和APP等多种配体，既可介导脑内Aβ经细胞内吞作用清除，也可介导脑内Aβ经BBB的转运清除，其功能异常可降低Aβ转运出脑，并增加Aβ在脑中的沉淀。ApoE和α2M由星形胶质细胞产生，ApoE、α2M和LRP基因与晚发性AD相关[17]。Aβ还可以直接与LRP结合并被输出大脑，但这种途径受到Aβ可溶性结构的影响[18]。

RAGE是一种多功能的细胞表面受体，高级糖基化终产物(advanced glycosylation end products，AGEs)和Aβ都是其配体。在AD患者的大脑中，Aβ的升高能刺激非可溶性(膜结合)及可溶性RAGE的表达，而非可溶性的RAGE与Aβ相互作用，可以激活NF-kB转录进而导致持久地慢性神经炎症反应。RAGE还将血浆中的Aβ通过BBB转运至脑内，下调RAGE可以抑制Aβ由外周进入中枢神经系统[19]。

2.2 Tau蛋白过度磷酸化 细胞内的神经纤维缠结(NFT)主要由双螺旋纤维(paried helical filaments，PHF)和束状细丝(straight filament，SF)聚集而成，其数量可以作为临床检测AD程度的一个重要指标。与SP主要存在于AD患者脑内的海马、杏仁核、颞叶、前额叶等部位不同，NFTs位于神经元细胞内部。Tau蛋白是一种磷蛋白，正常状态下只在少数位点被磷酸化，而在AD患者脑内，其过度的磷酸化以及其他异常修饰，包括糖基化、异常截断作用等可改变Tau蛋白与微管结合部位的构象，导致异常Tau蛋白可以相互聚集形成具有神经毒性的寡聚体及纤维状物聚集而成病理的PHF，并最终形成 NFTs[20]。

2.2.1 Tau形成的生化途径及相关酶 人体Tau蛋白基因位于第17号染色体的长臂上，可以通过它的信使RNA的选择性切割编码出由352～441个氨基酸残基组成的6种长短不同的Tau蛋白同工异构体(isoform)，从结构上可以被分成N端2/3部分的突出区和C端1/3部分的微管结合区。Tau蛋白过度磷酸化受到蛋白激酶和蛋白磷酸化酶调节失衡的影响[21]。许多蛋白激酶可在特定位点磷酸化Tau，主要包括GSK3(glycogen synthase kinase 3)、ERK2(extracellular signal-regulated kinase 2)、CDK5(cyclin dependent kinase 5)、PKA(protein kinase A)及CaMK-Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ)，而除了PP2C(protein phosphatae 2C)之外的所有蛋白磷酸酶包括PP2A、PP2B、PP1和PP5也都可以使Tau去磷酸化。目前为止，已知的功能相关的磷酸化位点有丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)[还有少数报道有酪氨酸(Tyr)[22]]，这些位点的磷酸化与去磷酸化在AD中扮演了十分重要的角色。

目前，鉴定出的Tau蛋白磷酸化位点超过40个，在人脑Tau蛋白最长的异构体Tau441中公认的丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点总共有79个，其中证实AD有30多个位点。在这些位点中，位于微管结合区域的位点可能比其他位点的磷酸化对Tau生理功能影响更大。丝氨酰/苏氨酰蛋白磷酸酶中，PP2A的下调可能影响AD脑内Tau蛋白异常过度磷酸化[23]，而从人脑纯化出的PP2B可选择性地使唯一位于AD Tau蛋白微管结合域的磷酸化位点发生去磷酸化，其可能是参与Tau体内调节的另一个关键酶[24]。另外，还有PP5可能在控制Tau的磷酸化水平上具有重要作用[25]。可溶性Tau蛋白有顺式(cis)和反式(trans)构象，呈顺式构象的Tau可以与微管结合，反式构象的Tau不与微管结合且可组装成PHF。Thr231位点位于Tau与微管结合位点的上游，该位点在AD脑内高度磷酸化，是导致Tau与微管结合功能下降的主要位点之一，cis pT231-Tau与AD密切相关[26]。而多肽基脯氨酰顺反异构酶(peptidy-prolyl cis-trans isomerase，PPIase，Pin1)是能使Tau反式构象转变成顺式构象的异构酶，促使Tau去磷酸化或降解，可以抑制PHF的形成，修复其对微管的稳定作用[27]。另外Pin1还可以使Tau上的pSer/Thr-Pro肽基脯氨酰键维持反式构型，促进PP2A对Tau的去磷酸化(PP2A为反式磷酸化构型特异性的酯酶)[28]。就Tau蛋白而言，Pin1在AD的发病过程中可能是一种保护因素，它主要是通过抑制Tau的异常磷酸化，促进Tau与微管结合而发挥保护作用。

除了磷酸化，Tau还受到N-乙酰-O-糖基化(O-GlcNacylation)、甲基化、乙酰化、硝基化、泛素化、铜离子、异常截断作用、基因突变等方面的影响[29]。可见，Tau蛋白以多种异常修饰及异常改变参与AD的发病过程，积极干预Tau蛋白的这些异常改变，对防治AD以及其他神经元纤维变性疾病意义重大。

2.2.2 Tau的降解途径及相关酶 异常蛋白的降解主要由泛素-蛋白酶体降解途径(ubiquitin-proteasome system，UPS)、溶酶体-自噬系统(autophagy-lysosome pathway)途径及内质网相关降解通路(endoplasmic retieulum-associated degradation pathway)实现。大多数细胞内的异常蛋白或错误折叠蛋白主要是通过ATP依赖性的非溶酶体蛋白降解体系UPS，经过泛素化后降解并去除[30]。磷酸化的Tau蛋白可通过泛素的Lys6、Lysl2、Lys48位点共价结合进行多泛素化修饰，也可通过UPS降解，但在AD患者中NFTs虽然能被异常泛素化修饰，却不能被蛋白酶体(proteasomes)有效地降解，目前认为有可能是过度磷酸化的Tau蛋白没有被足够的泛素结合，从而导致其不能进入20S、26S等蛋白酶体进行降解[31]。

20S蛋白酶体是由2个α环和2个β环以顺序层叠成圆筒状结构，主要有胰凝乳蛋白酶样(chymotrypsin-like)、胰蛋白酶样(trypsin-like)、谷氨酰水解酶(postglutamyl hydrolase)活性，不依赖ATP和泛素(ubiquitin)参与可直接依赖胰蛋白酶样活性从氨基端和羧基端双向降解Tau蛋白，降解速率与浓度及作用时间正相关[32]。26S蛋白酶体是由1个20S蛋白酶体作为核心颗粒(core particle，CP)和2个V形的19S调节复合物(regulatory particle，RP)组成，其与泛素一起组成UPS，通过ATP供能和泛素依赖性的方式识别、降解异常磷酸化的Tau蛋白，由泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3依次催化。在AD患者脑内蛋白酶体的活性降低，且在体外实验中证实PHFs也可直接抑制蛋白酶体的活性[33]。

2.3 衰老与氧化应激 氧化应激(oxidative stress，OS)最早源于人类对衰老的认识，由活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)的产生和清除失衡引起[34]。OS可造成生物活性分子如蛋白质、脂质、糖类、核酸等氧化修饰，还能提高β分泌酶和γ分泌酶的活性，参与Aβ致神经毒性的调节，代偿性加速脑组织自由基的产生和Aβ斑块的沉积，导致SP的形成。沉积的Aβ继续作为ROS供体加剧OS，进一步破坏膜蛋白的功能[35]。此外Aβ自身亦可与细胞膜AGEs受体结合激活NF-kB，导致活性氧的产生，攻击受体而影响受体功能[36]；也可通过影响神经细胞膜钙通道及与N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体结合，使通道开放增多，增加细胞外钙内流触发细胞内线粒体钙释放，使得钙稳态失衡，加速活性氧的产生[37]；还可通过与变价的Fe3+、Cu2+发生Fenton反应诱导产生活性氧[38]。此外，Aβ与NFTs也可能与氧化产物诱导的细胞代偿性反应有关，起到神经营养及细胞保护作用[39]。

OS与Tau的高度磷酸化也有密切联系。ROS能够使钙稳态失调，导致蛋白激酶过度活化，造成蛋白磷酸酶与蛋白激酶的比例失衡，加速Tau蛋白异常磷酸化，也可以通过抑制能量代谢使GSK3代偿性激活，而Tau蛋白激酶(Tau protein kinase，TPK)是GSK3的异构体，从而也促进了Tau蛋白的磷酸化[40]。AD患者细胞内大分子被氧化，使得丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、血红素加氧酶(HO)浓度增大，HO-1的诱导产生与Tau蛋白的累积同步发生[41]。此外，AD患者的神经纤维缠结中存在4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal，HNE)，而HNE修饰后的Tau蛋白更有助于形成NFTs[42]。羰基化、糖基化、硝基化都与AD患者细胞内氧化损伤有关，某些抗氧化酶如铜/锌超氧化物歧化酶、锰超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和铁、铝等都与NFTs的形成有关[43，44]。

2.4 神经递质通道 AD通道假说认为Aβ在神经细胞膜上形成了离子通道，引发胞内外离子的不正常流动，破坏动态平衡，导致神经细胞死亡[45]。在生理pH情况下，经βAPPs水解产生的Aβ中的碱性氨基酸残基如Arg5、Lys16、Lys28带正电荷，因而对分布在膜内的带负电荷的磷脂有很高的亲和力，对分布在膜外表面的电中性的脂质亲和力很弱，所以Aβ很难直接结合到神经细胞膜表面，只有与金属离子如Al3+、Zn2+、Cu2+、Fe3+相互作用影响Aβ构象发生变化，由可溶状态转变为不溶状态才能结合到细胞膜上进而插入膜内[46]。在AD 患者脑部皮质、海马等部位Zn、Cu、Fe高度富集，这与病理特征严重受损的部位相吻合。研究发现组氨酸残基咪唑环上的N原子是金属离子主要结合位点，Zn2+、Cu2+通过His(Nτ)-metal-His(Nτ)桥键将相邻的Aβ交叉连接形成β-折叠结构，其一旦插入膜内，破坏了膜的正常结构，影响膜上原有离子通道的功能。Zn2+与Aβ的键合无pH依赖性，而Cu2+与Aβ的键合具pH依赖性，在中性pH，两种离子可能通过竞争与Aβ形成键合[47]。插入的Aβ可进一步在膜内发生聚集，逐渐形成具有电压依赖性的通道，破坏钙稳态，导致AD患者脑神经细胞死亡。而Aβ(1-40)及其它淀粉样蛋白和多肽聚集形成的通道能被Al3+和Zn2+阻断，Zn2+既促进通道的形成，又能阻断通道电流，高浓度的Zn2+能够增加Aβ的毒性，低浓度的Zn2+能直接或间接保护神经细胞免遭Aβ的毒性[48，49]。通道还能与过渡金属离子作用产生自由基，氧化DNA、蛋白质、膜脂质，最终导致膜障碍以及细胞溶解，破坏细胞膜的流动性和完整性，增强通透性，破坏离子的区域化分布，导致细胞功能紊乱，最终引起细胞凋亡，产生致命的损伤。

3 结 语

综上所述，AD的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，各机制之间相互联系，共同促使神经元变性。随着人口老龄化问题的日益突触，AD的防治尤为迫切。目前有关AD的治疗策略仅仅针对某一靶点，比如对Aβ产生的有效抑制与分解、Tau蛋白的去磷酸化、控制活性氧的产生、破坏毒性离子通道的形成等方面，往往试验效果明显而临床疗效有限。AD被认为是涉及遗传、环境、代谢、年龄等多因素的疾病，对AD的防治应建立在综合措施上，包括改进诊断手段以早期发现患者，有效控制危险因素以减少发病，探明各发病机制间的相互关系、相互作用，全面揭示发病机制以同时阻断多条信号通路，挖掘具有价值的潜在治疗靶点，研发具有针对多靶点作用且无毒副作用的天然中草药和蒙药材等，同时不断发掘和拓宽AD的治疗途径，以期获得更好的治疗效果。

[1]陈新平，陈 彪. 阿尔茨海默病病因学及发病机制研究进展[J]. 中国现代神经疾病杂志，2005，5(3)：152-155.

[2]Hellstrom-Lindahl E，Viitaen M，Marutle A. Comparison of Aβ levels in the brain of familial and sporadic Alzheimer’s disease[J]. Neurochem Inter，2009，55：243-252.

[3]Nelson PT，Braak H，Markesbery WR. Neuropathology and cognitive impairment in Alzheimer disease：a complex but coherent relationship[J]. J Neuropath & Exp Neurol，2009，68(1)：1-14.

[4]Qiu C，Kivipelto M，Von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer’s disease：occurrence，determinants，and strategies toward intervention[J]. Dialog in Clin Neurosci，2009，11(2)：111-128.

[5]Tebbenkamp AT，Borchelt DR. Protein aggregate characterization in models of neurodegenerative disease[J]. Meth Mole Biol，2009，566：85-91.

[6]Wang YJ，Zhou HD，Zhou XF. Clearance of amyloid-beta in Alzheimer’s disease：progress，problems and perspectives[J]. Drug Discovery Today，2006，11(19/20)：931-938.

[7]Stein TD，Anders NJ，Decarli C，et al. Neutralization of transthyretin reverses the neuroprotective effects of secreted amyloid precursor protein (APP) in APPSW mice resulting in tau phosphorylation and loss of hippocampal neurons：support for the amyloid hypothesis[J]. Neurobio Dis，2004，24(35)：7707-7717.

[8]Kaether C，Haass C，Steiner H. Assembly，trafficking and function of γ-secretase[J]. Neurodege Dis，2006，3：275-283.

[9]Prokop S，Shirotani K，Edbauer D，et al. Requirement of PEN-2 for stabilization of the presenilin N-/C-terminal fragment heterodimer within the γ-secretase complex[J]. J Biol Chem，2004，279(22)：23255-23261.

[10]Jun Y，Ahn K. Tmp21，a novel MHC-I interacting protein，preferentially binds to β2-microglobulin-free MHC-I heavy chains[J]. BMB Reports，2011，44(6)：369-374.

[11]Sugihara T，Munesue S，Yamamoto Y，et al. Endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products inhibits amyloid-β1-42 uptake into mouse brain[J]. J Alzheimers Dis，2012，28(3)：709-720.

[12]Okochi M，Tagami S，Yanagida K，et al. Takeda M. γ-secretase modulators and presenilin 1 mutants act differently on presenilin/γ-secretase function to cleave Aβ42 and Aβ43[J]. Cell Reports，2013，3(1)：42-51.

[13]Allinson TM，Parkin ET，Turner AJ，et al. ADAMs family members as amyloid precursor protein α-secretases[J]. J Neurosci Res，2003，74：342-352.

[14]Marr RA，Rockenstein E，Mukherjee A，et al. Neprilysin gene transfer reduces human amyloid pathology in transgenic mice[J]. J Neurosci，2003，23(6)：1992-1996.

[15]Edbauer D，Willem M，Lammich S，et al. Insulin-degrading enzyme rapidly removes the β-amyloid precursor protein intracellular domain (AICD)[J]. J Biol Chem，2002，277(16)：13389-13393.

[16]Querfurth HW，LaFerla FM. Alzheimer’s disease[J]. New Eng J Med，2010，362(4)：329-344.

[17]Deane R，Wu Z，Sagare A，et al. LRP/amyloid β-peptide interaction mediates differential brain efflux of Aβ isoforms[J]. Neuron，2004，43：333-344.

[18]Deane R，Yan SD，Submamaryan RK，et al. RAGE medates amyloid-β peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain[J]. Nature Medicine，2003，9(7)：907-913.

[19]Mitchison T，Kirschner M. Cytoskeletal dynamics and nerve growth[J]. Neuron，1988，1：761-772.

[20]Buee L，Bussiere T，Buee-Scherrer V，et al. Tau protein isoforms，phosphorylation and role in neurodegenerative disorders[J]. Brain Res Rev，2000，33：95-130.

[21]Derkinderen P，Scales TM，Hanger DP，et al. Tyrosine 394 is phosphorylated in Alzheimer’s paired helical filament Tau and in fetal Tau with c-Abl as the candidate tyrosine kinase[J]. J Neurosci，2005，25(28)：6584-6593.

[22]Gong CX，Liu F，Grundke-Iqbal I，et al. Post-translational modifications of tau protein in Alzheimer’s disease[J]. J Neurol Transmis，2005，112：813-838.

[23]Rahman A，Grundke-Iqbal I，Iqbal K. PP2B isolated from human brain preferentially dephosphorylates Ser-262 and Ser-396 of the Alzheimer disease abnormally hyperphosphorylated tau[J]. J Neurol Transmis，2006，113：219-230.

[24]Gong CX，Liu F，Wu GX，et al. Dephosphorylation of microtubule-associated protein tau by protein phosphatase 5[J]. J Neurochem，2004，88：298-310.

[25]Nakamura K，Greenwood A，Binder L，et al. Proline isomer-specific antibodies reveal the early pathogenic Tau conformation in Alzheimer’s Disease[J]. Cell，2012，149(1)：232-244.

[26]Lu PJ，Wulf G，Zhou XZ，et al. The prolyl isomerase Pin1 restores the function of Alzheimer-associated phosphorylated tau protein[J]. Nature，1999，399(6738)：784-788.

[27]Smet C，Sambo AV，Wieruszeski JM，et al. The peptidyl prolyl cis/trans-isomerase Pin1 recognizes the phospho-Thr212-Pro213 site on Tau[J]. Biochemistry，2004，43(7)：2032-2040.

[28]刘 鹏，赵玉芬，李艳梅. Tau蛋白介导阿尔兹海默病的机理及相关药物[J]. 中国科学：化学，2010，40(7)：906-913.

[29]刘英华，王建枝. Tau蛋白异常与阿尔茨海默病的关系[J]. 生命的化学，2006，26(2)：108-110.

[30]Keck S，Nitsch R，Grune T，et al. Proteasome inhibition by paired helical filament-tau in brains of patients with Alzheimer’s disease[J]. J Neurochem，2003，85：115-122.

[31]Coux O，Tanaka K，Goldberg AL. Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes[J]. Ann Rev Biochem，1996，65：801-847.

[32]Cardozo C，Michaud C. Proteasome-mediated degradation of tau proteins occurs independently of the chymotrypsin-like activity by a nonprocessive pathway[J]. Arch Biochem & Biophy，2002，408(1)：103-110.

[33]Su B，Wang X，Nunomura A，et al. Oxidative stress signaling in Alzheimer’s disease[J]. Cur Alzheimer Res，2008，5(6)：525-532.

[34]Zhu X，Raina AK，Lee HG，et al. Oxidative stress signalling in Alzheimer’s disease[J]. Brain Res，2004，1000：32-39.

[35]Joseph JA，Carey A，Brewer GJ，et al. Dopamine and Aβ-induced stress signaling and decrements in Ca2+buffering in primary neonatal hippocampal cells are antagonized by blueberry extract[J]. J Alzheimer Dis，2007，11：433-446.

[36]Hauptmann S，Scherping I，Drose S，et al. Mitochondrial dysfunction：An early event in Alzheimer pathology ccumulates with age in AD transgenic mice[J]. Neurobiol Aging，2009，30：1574-1586.

[37]Schilling T，Eder C. Amyloid-beta-induced reactive oxygen species production and priming are differentially regulated by ion channels in microglia[J]. J Cellular Physiol，2011，226(12)：3295-3302.

[38]Perry G，Castellani RJ，Moreira PI，et al. Pathology’s new role：defining disease process and protective responses[J]. Int J Exp Pathol，2008，1(1)：1-4.

[39]Takashima A，Honda T，Yasutake K，et al. Activation of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3 beta by amyloid beta peptide (25-35) enhances phosporylation of tau in hippocampal neurons[J]. Neurosci Res，1998，31：317-323.

[40]Takeda A，Perry G，Abraham NG，et al. Overexpression of heme oxygenase in neuronal cells，the possible interaction with Tau[J]. J Biol Chem，2000，275(8)：5395-5399.

[41]Perez M，Cuadros R，Smith MA，et al. Avila J. Phosphorylated，but not native，tau protein assembles following reaction with the lipid peroxidation product，4-hydroxy-2-nonenal[J]. Federation of European Biochemical Societies Letters，2000，486：270-274.

[42]Moreira PI，Santos MS，Oliveira CR，et al. Alzheimer disease and the role of free radicals in the pathogenesis of the disease[J]. CNS and Neurological Disorders-Drug Targets，2008，7：3-10.

[43]Wang M，Ross-Cisneros FN，Aggarwal D，et al. Receptor for advanced glycation end products is upregulated in optic neuropathy of Alzheimer’s disease[J]. Acta Neuropathologica，2009，118(3)：381-389.

[44]Petersen RB，Nunomura A，Lee HG，et al. Signal transduction cascades associated with oxidative stress in Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis，2007，11：143-152.

[45]Kawahara M，Kuroda Y. Molecular mechanism of neurodegeneration induced by Alzheimer’s β-amyloid protein：Channel formation and disruption of calcium homeostasis[J]. Brain Res Bulletin，2000，53(4)：389-397.

[46]Miura T，Kohata N，Takeuchi H，et al. Metal binding modes of Alzheimers amyloid beta-peptide in insoluble aggregates and soluble complexes[J]. Biochemistry，2000，39(23)：7024-7031.

[47]Arispe N，Pollard HB，Rojas E. The ability of amyloid β-protein [AβP (1-40)] to form Ca2+channels provides a mechanism for neuronal death in Alzheimer’s disease[J]. Ann New York Academy Sci，1994，747：256-266.

[48]Moreira P，Pereira C，Santos MS，et al. Effect of zinc ions on the cytotoxicity induced by the amyloid β-peptide[J]. Antioxidants & Redox Signaling，2000，2：317-325.

[49]Kim ST，Weaver DF. Theoretical studies on Alzheimer’s disease：structures of β-amyloid aggregates[J]. J Mole Structure，2000，527：127-138.

1003-2754(2016)01-0086-04

R749.1+6

2015-09-14；

2015-12-11

内蒙古自治区科技计划资助项目；内蒙古自然科学基金项目(No.2015MS0315)

(内蒙古科技大学包头师范学院，内蒙古 包头 014030)

董贵成，E-mail：dongguicheng@bttc. edu. cn