源于阿尔茨海默病的轻度认知障碍患者脑结构及静息态功能磁共振研究进展

李瑜霞，李永秋，孙　宇，盛　灿，李红艳，牛海晶，韩　璎

（1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京　100053；2.唐山市工人医院神经内科，河北 唐山　063000；3.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室，北京　100875）

◁综述▷

源于阿尔茨海默病的轻度认知障碍患者脑结构及静息态功能磁共振研究进展

李瑜霞1，李永秋2，孙宇1，盛灿1，李红艳1，牛海晶3，韩璎1

（1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053；2.唐山市工人医院神经内科，河北 唐山063000；3.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室，北京100875）

轻度认知障碍（MCI）是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡状态，从MCI进展到阿尔茨海默病（AD）痴呆是一个脑功能和脑结构损害不断进展的过程，磁共振成像（MRI）可以无创地观察患者在疾病进展过程中脑结构与功能的变化，因此，近年来借助MRI技术建立新的AD早期诊断方法已成为热点。本文对近年来结构磁共振以及静息态功能磁共振对MCI向AD痴呆转化的研究进行综述。MRI对研究MCI向AD的转化起到了重要作用，为其提供影像学依据，并起到动态监测其进展的作用。

阿尔茨海默病；认知障碍；磁共振成像

轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡状态，患者的认知功能多存在轻度损害，且认知能力下降未达到痴呆诊断标准[1]。源于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的MCI[2]与AD具有相同的病理生理基础，因此更容易向AD痴呆转化。MCI向AD痴呆年转化率约为10%～15%，5年内转化成AD痴呆的风险更是高达50%以上[3]；同时,MCI发展到AD痴呆阶段已经不可逆转。因此，在MCI阶段正确识别并给予适当的干预具有重大的现实意义，一方面可以延缓MCI向AD痴呆转化，另一方面，可以减少家庭和社会的巨大负担。目前，人脑神经影像研究已经表明，从MCI进展到AD痴呆是一个脑功能和脑结构不断受损的过程。广泛使用的MRI可以无创地观察MCI患者在疾病发展过程中脑结构及脑功能的变化情况，因此，近年来借助MRI技术建立新的源于AD的MCI早期诊断研究已成为热点[4]。

2011年美国发布了最新的AD诊断标准，即美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会中已经将生物标志物纳入研究诊断标准[5]。生物标记物中脑脊液检查属于有创性检查，标本难以获得且很难重复操作，再者国际上尚无统一的脑脊液生物标记物诊断指标使研究陷入瓶颈。正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）需要较高的技术、辐射性且价格昂贵很难广泛开展。MRI由于其无创、无辐射、分辨率高、可重复性强等特点已经成为MCI或AD研究的热点。目前，MRI主要包括结构磁共振成像（Structural magnetic resonance imaging，sMRI）以及静息态功能磁共振成像（Resting state functional MRI，rs-fMRI），这两种技术分别能够获取人脑的结构和功能信息，因此，利用这些信息可为MCI和AD的发病机制研究提供影像学证据。本文基于sMRI和rs-fMRI这两种成像技术，并结合其研究中采用的不同研究方法，重点介绍其应用在源于AD的MCI研究中的最新进展。

1　sMRI

脑组织结构的变化是功能异常的基础，sMRI技术在研究脑组织结构变化方面发挥了重要作用，而脑萎缩的特定模式可以帮助我们研究和诊断MCI或AD。sMRI的研究方法主要包括对全脑和局部脑结构的体积进行研究，具体方法可以应用基于体素的形态测量 （Voxel-based morphometry，VBM）方法对全脑灰质体积进行测量，皮层厚度分析测量，年萎缩率等方法进行研究。

VBM方法对全脑灰质体积进行测量能够自动、无偏差的分析全脑的灰质体积和密度差异[6]，不需要手动划分感兴趣区域，因此减少了人为因素导致的偏差。全脑灰质体积测量是反映全脑整体特征的一种研究方法，包括灰质体积、密度、皮层面积和沟回的一种混合测量信息。Guo等[7]应用VBM方法研究了MCI和AD患者，利用AD患者中具有明显差异的脑区作为感兴趣区，并绘制出灰质异常的示意图。其结果显示AD患者在双侧的海马/海马旁回、双侧的颞上叶/颞中叶和右侧的楔前叶有明显的灰质体积下降，且灰质体积的变化很明显与临床症状加重显著相关；在海马和海马旁回的灰质萎缩可以明确的区分AD和MCI，这提示灰质体积的变化对于MCI的早期诊断是有帮助的。此外，Fennema等[8]研究发现MCI患者灰质体积缩小的进展不同，对于转变为AD的MCI患者和未转变为AD的MCI患者相比，前者在内侧颞叶、颞上回、前扣带回、后扣带回、楔前叶及额叶灰质体积的下降较后者更加明显。另外，Risacher等[9]应用VBM的方法对339例MCI患者、148例AD患者及206例健康对照进行研究，发现62例在1年后转化为AD的MCI患者，在他们尚未满足临床AD痴呆标准之前所表现出来的脑萎缩模式与AD组相似；MCI转化组与稳定组比较显示，内侧颞叶结构神经退行性变的程度，尤其是海马体积的下降（左侧大于右侧）是临近转化的一个很好的MRI标志物。因此，有效的影像学标志物可以帮助我们丰富临床试验，对于确定向AD痴呆转化的高危危险因素是非常重要的。

在此之外，sMRI还可采用皮层厚度分析测量的方法来定量研究皮层灰质萎缩的程度。皮层厚度仅反映大脑皮层上的灰质内表面与外表面之间的距离差异，其准确性不仅依赖于图像处理的准确性，也依赖于MR图像获取的参数状态，头动导致的伪影也可影响皮层厚度的分析[10]。皮层厚度的计算方法包括：基于体数据的方法和基于网格表面的方法。Raamana等[11]对单一认知域损害的MCI患者和多个认知域损害的MCI患者进行比较，发现皮层厚度变薄在多域受损者中较单域受损者更加明显。有些研究将全脑灰质体积测量与皮层厚度测量结合到一起，Spulber等[12]利用MCI患者的基线期结构MRI数据，联合体积测量与皮层厚度测量的方法，区别进展型MCI和稳定型MCI患者，发现联合评价多个脑区的方法比单一的海马体积测量更加准备可靠。除计算皮层厚度外，还可以计算沟回的深度、皮层表面面积、度量扭曲度、计算评价曲率等方法，但这些方法应用相对较少。

另有研究证实，动态监测MRI指标的下降情况对于观察MCI向AD转化具有更高的敏感性。年萎缩率可以动态的反映疾病的发生发展过程。全脑萎缩及内侧颞叶萎缩的增加率对于脑老化及痴呆研究几乎是必不可少的。基于一项Meta分析显示，在AD患者中海马的年萎缩率为4.66%（95%可信区间为 3.92～5.40），MCI为 3.33%（95%可信区间为 1.73～4.94），而正常认知对照组为1.41%（95%可信区间为0.52～2.30）[13]。Sluimer等[14]进行的纵向研究显示AD受试的全脑年萎缩率最大为1.9%，MCI受试为1.2%，随着全脑年萎缩率的增大，受试向AD转化的风险增大。向AD转化的MCI转化组与MCI稳定组相比较，前者具有更高的海马年萎缩率3.5%[15]。因此，对MCI患者进行纵向随访研究可能对揭示疾病的发展进程及演变规律更加有帮助。

发现了有结构改变的脑区，仍需进一步探讨其脑功能的变化规律，rs-fMRI可以很好的反映MCI或AD脑功能的变化情况，全面地观察脑结构与脑功能之间的关系。

2　rs-fMRI

rs-fMRI主要根据神经元兴奋后局部耗氧与血流增幅不一致的原理，通过测量脑血氧水平依赖性（Blood-oxygen-level dependent，BOLD）信号间接反映神经元活动，其作为一种新的功能性成像技术[16]，已广泛用于各种疾病的研究，尤其是MCI和AD的研究。1995年，Biswal等[17]首先发现静息状态下BOLD信号低频波动在双侧运动脑区高度对称，开启了功能磁共振研究的新纪元。2004年，Greicius等[18]证明了默认网络（Default-mode network，DMN）的存在，主要包括后扣带回、楔前叶、顶下小叶及内侧前额叶皮质、海马等，并发现后扣带回/楔前叶是DMN的中心节点，前扣带回和海马也涵盖在内[19]，DMN成为认知领域关注的焦点。

rs-fMRI的研究内容包括脑局部自发活动、脑区间功能连接和脑网络分析三个层面。其中脑局部自发活动分析方法主要包括局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）和低频振荡振幅分析（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）。Zang等[20]提出的ReHo方法刻画了每个体素局部范围内与相邻体素在时间序列上的相似性，通过计算每一个体素与其周围体素的时间序列的Kendall和谐系数，并将这一系数赋予选定的体素，依次重复而获得全脑各区域局部一致性。有研究证实DMN在AD和MCI患者的后扣带回/楔前叶等脑区ReHo出现异常[21]。ALFF是通过观察脑部功能活动BOLD信号相对基线变化的幅度，从能量角度反映大脑各区域在静息状态下自发活动水平的高低[22]。Han等[23]研究发现MCI患者ALFF减低区主要为后扣带回/楔前叶、前额叶内侧皮质、海马/海马旁回、基底节和前额叶区域，ALFF增加区主要在颞枕叶某些区域。

功能连接（Functional connectivity，FC）分析是目前最常用的rs-fMRI的研究方法。FC指的是不同功能脑区BOLD信号自发活动在时间序列上的相关性，因而它实质上是一种统计描述，反映了不相邻的脑区之间功能活动的同步性[24]。脑区间FC的分析方法主要包括基于种子点的FC分析和独立成分分析（Independent component analysis，ICA）方法[25]。Damoiseaux等[26]对AD DMN脑区进行研究，发现AD患者早期DMN后部连接减弱，而前部和腹部DMN连接增强；随着疾病进展所有网络连接均表现减弱。Bai等[4]研究发现与NC组受试比较，MCI患者基线期后扣带回/楔前叶功能连接增强，随着疾病进展，功能连接逐渐减弱。DMN在静息状态下激活程度的改变可以作为区分MCI和正常人的一个有意义的功能性标志，rs-fMRI可以用来区分正常人和认知障碍者。有研究发现海马区功能网络连接的纵向改变能区分MCI组中的AD转化者，这表明海马区域网络连接异常与MCI患者早期进展相关[27]。这些研究为理解AD/MCI患者自发功能网络活动提供了重要的理论依据。研究显示MCI患者在某些脑区（如扣带回后部皮质和右侧及左侧额叶眶回、右侧额中回、左侧壳核、右侧尾状核、左侧颞上回及右侧扣带回）之间的功能连接减低，而在另一些脑区（如右侧额下回、左侧梭回、左侧直回、左侧中央前回）间的功能连接增强[28]。

种子点的选择至关重要，选择不同的种子点可以得出不同的结果，如Wang等[29]以后扣带回为种子点进行分析，发现MCI患者DMN中的一些区域包括额上回、额中回与后扣带回之间的连接减弱，3年后这些区域内的FC继续下降；他们又选取丘脑为种子点进行研究，发现MCI患者双侧楔叶、枕中回、前额内侧皮质、楔前叶、额下回与丘脑之间的FC减弱[30]。ICA方法是一种有效的数据驱动的脑成像数据多元分析工具[31]，其将大脑分成若干子网络，然后进一步分析网络内脑区之间或网络间的FC[32]。Cha等[33]采用ICA方法，发现MCI和AD患者左侧后扣带回、海马旁回的FC下降。

脑网络属性是指基于图论的方法，从全局网络的角度来研究人脑网络的拓扑属性，定量分析脑区间FC的一种直观有效的方法[34]。AD患者的功能网络和结构网络的全局属性都发生了显著变化[35]。Dickerson等[36]提出AD可能是一个累及多个大尺度神经网络功能障碍的疾病而不是仅仅累及单个脑区。Wang等[37]构建了AD患者在0.031～0.061Hz频带上的rs-fMRI脑功能网络，其研究显示AD患者的FC减弱，且脑功能网络的平均路径长度缩短。上述研究结果都表明，AD患者的MRI研究可以显示其脑功能连接及脑功能网络的异常变化，且这种脑功能的网络变化早于脑结构萎缩。因此，AD被认为是一种脑网络的失连接疾病[38]。

3　总结

源于AD的MCI阶段就像是脑卒中的TIA阶段，冠心病的心绞痛阶段，恶性肿瘤的原位癌阶段，由于其与AD具有相同的病理生理基础，这就使得源于AD的MCI发展为真正AD痴呆的风险增加，因此，早期识别并积极干预是预防MCI 向AD转化的重要手段。MRI对研究MCI向AD转化起到了重要作用，为其提供了重要的影像学依据，并起到了动态监测病情进展的作用。MRI也有不足之处，例如检查时间偏长、噪音、幽闭恐惧症者不能检查、受试者体内金属置入物限制等，这些因素导致一部分患者不能进行通常的MRI检查。如果将MRI检查与其它成像技术 （如功能近红外光谱成像fNIRS）或其它标记物（如正电子发射断层扫描PET检查）相结合，可能更加有发展前景。

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Structural and resting state functional MRI characteristics of patients with m ild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease

LI Yu-xia1,LI Yong-qiu2,SUN Yu1,SHENG Can1,LI Hong-yan1,NIU Hai-jing3,HAN Ying1
(1.Department of Neurology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China; 2.Department of Neurology,Tangshan Gongren Hospital,Tangshan Hebei 063000,China; 3.State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning,Beijing Normal University,Beijing 100875,China)

Mild cognitive impairment(MCI)is considered as a transitional stage between normal aging and Alzheimer’s disease(AD).It is a gradually progressing process from MCI to AD dementia.The changes of the structure and function in the process of disease progression can be seen noninvasively using MRI technology,so it has become the focus that studies the conversion of MCI to AD dementia using the technology of MRI.The studies of the structural MRI and the resting state functional MRI from MCI to AD dementia in recent years were reviewed in this paper.It has played an important role for MRI in the study of the conversion from MCI to AD,and it has the effect of dynamic monitoring on the progression at the imaging basis.

Alzheimer disease;Cognition disorders;Magnetic resonance imaging

R745.7；R445.2

A

1008－1062（2016）02－0131－04

2015－05－06

李瑜霞（1980-），女，河北唐山人，主治医师。现工作单位为唐山市工人医院神经内科。E-mail：304425392@qq.com

韩璎，首都医科大学宣武医院神经内科，100053。E-mail：13621011941@163.com

国家自然科学基金项目（项目批号：31371007；81430037；81261120571；30970823）；北京市科委首都市民健康培育项目（基金资助号Z131100006813022）；凯力康医学研究项目，编号：201206006。