弓形虫感染对中枢神经系统的损伤机制及其对宿主行为的影响

程正阳，张 贤，苏 蕊，余 莉



弓形虫感染对中枢神经系统的损伤机制及其对宿主行为的影响

程正阳，张 贤，苏 蕊，余 莉

弓形虫是引起人畜共患弓形虫病的病原体，它的感染范围广泛，感染途径多样，对人类健康和畜牧业发展危害极大。弓形虫感染与人类神经系统疾病关系密切，感染者常常会表现出反应迟钝，性格缺失等行为异常，严重时还会出现精神分裂，情绪失控，自主暴力等精神性问题。本文主要从弓形虫入侵中枢神经系统的机制，对中枢神经系统的影响和宿主行为学的变化3个方面进行综述。

弓形虫；中枢神经系统；宿主行为

刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)简称弓形虫，在不同区域人群血清阳性率各不相同。人类主要通过食用被弓形虫卵囊污染的水或食物感染弓形虫[1-4]，弓形虫感染人体后，可随着血液流动至全身各处，其中以脑组织、眼部、骨骼肌和心肌处感染较为严重，可引起包括脑积水、小头畸形和脉络视网膜炎在内的多种疾病[5]。有研究表明，弓形虫感染者免疫力低下，患大型疾病的概率比正常人高出15倍[6]。

弓形虫可以感染人体多个器官，其中对中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的感染最为复杂。很多研究都已证实，弓形虫感染具有嗜神经性的特点，最早在弓形虫感染后的第7 d，它便可以通过“特洛伊木马机制”穿过血脑屏障，到达CNS，侵蚀神经元[7-10]，引发一系列精神神经病学疾病，如精神分裂症、癫痫、抑郁症和阿尔兹海默氏病等[11-13]。特对弓形虫入侵CNS的机制、损伤及其对宿主行为影响的研究进展进行综述。

1 弓形虫入侵CNS的机制

对于大多普通人群，由于机体免疫系统的保护作用，弓形虫感染并不会产生明显的症状，然而对于这复杂的保护机制到目前为止研究尚少。在弓形虫到达CNS后，虫体会侵入所有的有核细胞，激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌大量细胞因子和趋化因子向免疫系统发出信号，在感染后的七到十天，大量免疫T细胞和单核-巨噬细胞聚集[14]并分泌IFN-γ，后者对脑内的弓形虫起到了关键的控制和消除作用[15]。

而对于很多免疫功能缺陷的人，一旦感染了弓形虫，便很有可能引发严重的弓形虫脑病，其后果甚至是致命性的。早在1998年，Creuzet等[16]从老鼠体内分离出了海马神经元细胞和海马神经胶质细胞并将它们单独培养，然后2种细胞混在一起加以弓形虫强毒株RH株侵染，最后使用2种细胞特异性的抗体通过免疫荧光来判断2种细胞被感染的情况，结果显示仅有少量神经元细胞内发现弓形虫，而大部分弓形虫都在神经胶质细胞内。其他研究进一步证实，在弓形虫感染初期，神经元细胞被感染的量不足10%，而在神经胶质细胞内的弓形虫速殖子却呈现出一种相对的缓慢复制状态[17]。

当感染进入到慢性期，弓形虫开始在神经元细胞内产生许多大小不一的包囊，缓殖子在包囊内稳定地增殖，若宿主免疫功能持续低下，包囊便会进一步活化，释放出大量缓殖子，侵染更多的神经元细胞，造成活动性感染[18-19]。虽然神经元细胞也能分泌一些趋化因子或细胞因子，但由于其本身缺乏特殊的细胞内机制来抑制弓形虫的生长，并不能阻止弓形虫对神经元细胞的持续性感染，另外，Schaeffer[20]研究发现，由于缺乏MHC I类分子，神经元细胞即使在被感染后也不能被CD8+T细胞识别，造成慢性期的免疫系统长期游离在外无法介入，弓形虫处于一种奇特的被“保护”状态。

因此，在漫长的潜伏感染期，弓形虫缓殖子在神经元内缓慢复制，持续破坏神经细胞的功能，潜移默化地改变免疫系统的工作状态，形成弓形虫脑炎，最终造成一系列的行为学改变及神经精神病学疾病。然而，对于弓形虫入侵CNS的更多详细机制，有待更深一步的研究。

2 弓形虫对CNS的损伤

弓形虫成功侵入CNS后产生包囊，缓殖子在包囊内稳定复制，一旦宿主机体免疫力下降，弓形虫缓殖子便有可能从包囊释放，对脑部组织产生影响。很多研究发现弓形虫包囊对脑内某些区域有特定的趋向性[21-23]，Vyas等[21]发现在弓形虫感染的小鼠脑部的杏仁核中，弓形虫包囊数量不断上升，杏仁核为产生情绪，识别情绪和调节情绪的重要脑部组织，同时兼具控制学习和记忆的功能。随后，Parlog等[23]又进一步发现，弓形虫的包囊主要分布在脑内的躯体感觉皮质，运动皮层和海马体内，在慢性期产生脑炎的同时也缓慢地影响着这些神经元的功能。这暗示着弓形虫与宿主神经和行为方面的失常可能存在一定的联系，但是，关于弓形虫包囊在脑内分布的病理学过程却少有研究。

对于包囊在脑部趋向性分布后影响神经元的功能的方式，目前有一种关于多巴胺的假说引起了高度关注。2009年，Gaskell等[24]在弓形虫基因组中发现了2个有趣的基因，其中TGaaAH2基因正是在弓形虫的包囊阶段产生作用，并且会同时促进另一个基因TGaaAH1的表达，这2个基因被激活后编码酪氨酸羟化酶，而后者则是多巴胺合成的限速步骤，如此便造成了弓形虫包囊期宿主多巴胺分泌上升。2011年，Prandovszky等[25]利用特异性抗体进行免疫染色实验，发现弓形虫包囊在神经元细胞内同时表达酪氨酸羟化酶和多巴胺，而且与未被感染的神经元细胞相比，多巴胺的分泌量激增了3倍。根据以上的2个结果，便有了多巴胺的过量表达对脑部功能产生影响的假说，但目前有关该假说的研究大部分都集中在动物模型上，尚需进一步证实。

最近，一种新的蛋白质感染理论又出现在人们的视野，据研究报道，弓形虫侵入宿主CNS之后随即分泌许多毒力蛋白侵染周边细胞，使弓形虫不用亲自入侵即可感染神经元细胞[26-27]。2007年，Dubremetz[26]研究发现，弓形虫分泌的毒力蛋白中，棒状体蛋白(Rhoptry)起着关键作用，它由被弓形虫感染的细胞通过胞吐排出，感染神经元细胞后，棒状体蛋白通过细胞核或细胞质等多个部位对细胞进行调控，它们甚至还能形成一种“移动连接”协助弓形虫入侵。2012年，Koshy等[27]进一步发现，被棒状体蛋白感染的细胞还能充当抗原诱饵在危急时刻保护包含有弓形虫包囊的神经元细胞。然而，这些毒力蛋白是否能在被感染的细胞内持续作用，它们又是通过怎样的方式来调控细胞功能，这些目前仍然不得而知，但是，通过这些研究也使我们发现，包囊感染并不是弓形虫感染宿主神经元细胞的唯一方式，蛋白质感染理论给我们经后的研究提供了崭新的思路。

细胞对于外界入侵的病原体有一种重要的免疫作用机制：细胞编程性死亡。细胞编程性死亡通常采取细胞凋亡(Apoptosis)的形式，是一种正常的生理过程，是防止外界病原体在细胞中增殖和传播的一种保护机制。而既往的研究却表明弓形虫能够通过上调宿主体内的细胞凋亡抗性基因的表达、降低细胞凋亡蛋白酶的活化和下调ADP核糖聚合酶的表达来调节细胞凋亡的信号级联，从而进一步抑制细胞凋亡[28-29]。更有趣的是，不仅仅是被弓形虫感染的细胞，甚至连附近的细胞都能被弓形虫抑制凋亡。因此，弓形虫对于神经元细胞凋亡的抑制更使得弓形虫不会轻易地被宿主的免疫反应消灭。

3 弓形虫感染对宿主行为学的影响

为了探索弓形虫感染对宿主行为学的影响，小鼠模型被人们广泛的利用，很多研究都发现，被弓形虫感染的小鼠出现了不同程度的行为异常。Vyas等[21]的研究发现了一个有趣的现象：被弓形虫潜伏感染的小鼠对猫的气味竟然十分着迷，而正常小鼠确是对其厌恶至极，这就会导致该类小鼠很容易被猫类捕杀，作者由此总结，这与慢性感染期弓形虫包囊趋向性入侵杏仁核不无联系，因为小鼠不能正确理解猫的气味，说明小鼠不能很好的认知恐惧，而杏仁核恰好能在此方面提供帮助。2012年，Gatkowska等[30]通过研究发现，在弓形虫感染的小鼠上出现了运动能力的失调，主要表现在小鼠的探索性行为明显降低，而与慢性期不同的是，本次实验大部分集中在急性感染期，与弓形虫脑炎并无特异性的联系。由以上2个典型的鼠模型实验可知，弓形虫对小鼠行为上的影响既发生在急性期也发生在慢性期。

对于人类，不同于老鼠，弓形虫的潜伏感染普遍被认为能造成许多临床症状。早在1996年，Flegr等[31]对弓形虫潜伏感染者和正常人的性格特点展开研究，通过问卷调查的形式发现两者之间存在明显的差异，不过有趣的是，除了两者人格障碍上的差异外，弓形虫感染对与男性和女性也有着不同的影响，弓形虫感染的男性表现出反应迟钝、控制欲下降、警觉性提高、探索能力下降、多疑、嫉妒等；而女性则表现出控制欲提高、更加热情、认真和固执；同时男性和女性都变得更加焦虑。2001年，Havlícek等[32]发现，弓形虫潜伏感染对人们的运动性行为有着潜在的影响，弓形虫潜伏感染期的人多表现出对事物的反应时间延长，更容易丧失注意力以及在标准化的电脑测试中得分极低。可能也正是由于这些原因，与正常人相比，弓形虫潜伏感染者更容易发生交通事故[33-34]。

除了上述行为性格等特点外，潜伏弓形虫感染还被认为与人类的神经精神性疾病有联系，如精神分裂症，情绪失调，自主暴力等[35-37]。2007年，Mortensen等[35]发现，弓形虫抗体阳性人群的认知能力有极大的损伤，他们对新奇事物的探索欲下降。同在2007年，Torrey等[36]发现，很多弓形虫脑炎患者的临床表现与精神分裂症等精神疾病类似，一般表现为脑积水、妄想、思维混乱、脑室扩大、认知功能下降等。2012年，Pedersen等[37]对45 788名弓形虫潜伏感染的丹麦中年女性进行调查研究，发现几乎所有女性都有自主暴力甚至自杀倾向。弓形虫感染可以引起宿主精神和行为上的改变，甚至在清除了宿主体内的弓形虫之后，这种特殊的行为学上的变化依然存在[38]。

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Toxoplasmagondiiinfection induction of the damage of the central nervous system and its adverse effect on the behavior of host

CHENG Zheng-yang, ZHANG Xian, SU Rui, YU Li

(DepartmentofMicrobiologyandParasitology,AnhuiMedicalUniversity/AnhuiKeyLaboratoryofZoonoses/theProvincialLaboratoryofMicrobiologyandParasitologyAnhui,Hefei230032,China)

Toxoplasmagondiiis an important zoonotic pathogen. It infects a wide range of hosts through varied routes and brings a great harm to human health and animal husbandry.T.gondiiinfection is closely associated with a variety of neurological disorders,and patients infected withT.gondiimay exhibit behavioral abnormalities and mental problems such as schizophrenia, emotional dissonance and self-violence. Here the invasion mechanism, pathogenesis of the central nervous system and the changes of host behavior caused byT.gondiiare reviewed.

Toxoplasmagondii; central nervous system; behavior

安徽医科大学病原生物学教研室，人兽共患病安徽省重点实验室，安徽病原生物学省级实验室，合肥 230032

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.08.013

382

A

1002-2694(2016)08-0751-04

2016-03-13；

2016-05-20