甲状腺功能亢进症合并心血管疾病研究进展

陈海兰　高　宇

(承德医学院，河北　承德　067000)



甲状腺功能亢进症合并心血管疾病研究进展

陈海兰高宇1

(承德医学院，河北承德067000)

甲状腺功能亢进症；心脏病；心房颤动

据目前统计，甲状腺功能亢进症(甲亢)的发病率在人群中占2%～5%，仅次于糖尿病、骨质疏松〔1〕，是临床上常见的内分泌疾病。心血管疾病是甲亢患者最常见的并发症，也是主要的死亡原因，使甲亢患者的死亡率增加20%，尤其是老年患者。心房颤动是甲亢性心脏病的主要表现类型，在一般人群中房颤发生率仅占0.5%～9.0%，而在甲亢患者则占10%～28%，特别是在老年或存在基础性心脏病的甲亢患者中高发〔2〕。心房颤动具有高血栓栓塞性及心衰风险，严重影响患者的生活质量及生命安全〔3〕。本文就对甲亢合并心血管疾病发病机制的研究及治疗做如下综述。

1　甲状腺激素对心脏和血流动力学的影响机制

在动物和人体实验中已证实〔4〕，心脏对局部三碘甲状腺原氨酸(T3)水平很敏感，T3是心脏形态结构及人活动行为的重要调节因子，在人心脏中有两种甲状腺激素受体(TRs)，且每种受体又有两个亚型，即：TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。TRα是人心脏富含的受体，T3与TRα1具有高的亲和力，通过基因或非基因调节形式发挥生理学效应。从基因上调节心血管结构和功能蛋白的表达：①甲状腺激素上调肌球蛋白α并下调β重链表达，使心肌纤维快速收缩；②增强肌浆网钙泵的活性及使肌浆网膜磷蛋白磷酸化，增强心肌收缩力；③T3延长细胞膜钠(Na)通道开发时间增加Na+内流后激活Na+-钙离子(Ca2+)交换体，发挥心肌细胞正性肌力作用；④T3还能直接作用于L型钙通道，缩短动作电位时程；⑤甲状腺激素能增加心肌细胞β-受体数目，增加交感神经活性，可诱发窦性心动过速及房颤〔5〕，甲状腺激素致心律失常的作用与高敏感性遗传体质有关；⑥甲状腺激素调节心脏起搏点相关基因的表达，如心脏超极化环核苷酸和鸟嘌呤核苷酸调节蛋白的表达，增加窦房结活性、降低窦房结兴奋阈值及缩短复极时程〔6〕。甲状腺激素还以非基因型即不通过核型受体结合形式，发挥心肌细胞和外周血管的生物效应，主要涉及离子转运〔Na+、钾离子(K+)、Ca2+〕跨膜、葡萄糖-氨基酸的转运、线粒体功能及各种各样的细胞内信号传导通路，它们具有起效迅速的特点。甲状腺激素还可发挥再生血管的作用〔6〕，如在生理情况下，能刺激心肌梗死后患者心脏微动脉生长，主要是通过结合细胞表面的整合素受体激活细胞分裂素活化蛋白激酶，甲状腺激素能促进血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的表达，从而诱导血管生成。

病程短的甲亢患者主要病理学特点是高心输出量、高心脏前负荷及低外周阻力。甲状腺激素不仅能通过组织产热间接使外周血管舒张，而且能直接作用血管平滑肌细胞产生内皮一氧化氮使外周血管扩张，降低外周阻力，同时降低肾脏灌注压，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起体内Na水潴留。甲状腺激素能促进促红细胞生成素的产生，增加血液中红细胞含量，使心脏血容量增加，出现高心输出量。人类长期体内高甲状腺激素可使心脏发生左心室肥厚、肺动脉高压、降低动脉顺应性、左房扩大、舒张功能降低等，出现临床上的甲亢心脏病，但是当甲状腺功能正常后，这些改变可以恢复或改善，因为甲状腺激素常不能使心肌发生不可逆的纤维化〔6〕。甲状腺激素也使机体凝血机制发生变化，出现高凝、低纤溶状态，在甲亢和亚临床甲亢患者体内可出现纤维蛋白原、血管假性血友病因子、纤溶酶激活抑制因子Ⅰ及凝血因子Ⅷ、Ⅸ的升高，说明甲亢及亚临床甲亢患者有高发栓子形成的危险性〔7〕。

2　甲亢合并心血管疾病的特点

临床上甲亢最常见的病因为弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、多结节性毒性甲状腺肿及毒性甲状腺腺瘤，无论何种病因(自身免疫功能紊乱还是自主高功能结节)，均是在遗传、环境及发病诱因的相互影响作用下发生的。由于甲状腺激素能引起心肌氧耗量增加、收缩力增强及心率增快的特点，使甲亢患者容易合并心血管疾病，甚至出现血管内皮功能障碍。甲亢发生心血管并发症的风险性与患者的年龄、并发症、甲亢的病因、严重程度及病程呈正相关。心房颤动是甲亢患者最容易出现的快速型心律失常，房颤的发生可能由于左心房的动作电位时程短于右心房，这种差异可能增强了异位起搏点从左心房到整个心房的传播，从而激动产生心房颤动。而室性心律失常却常常出现在有基础性心脏病甲亢患者中，特别是毒性多结节性甲状腺肿患者。甲亢合并房颤好发于男性患者，特别是年龄超过40岁的患者，老年房颤患者常合并左心房扩大，正是这种左心房扩大使房颤变得持久、顽固，不易恢复窦性心律。目前患者的年龄、既往心脏病史、心血管危险因素、左心室的厚度及高血压常常被称为心房颤动的独立预测因素。对老年甲亢患者而言，不论是合并阵发性心房颤动还是永久性心房颤动均易出现血栓栓塞事件，特别是伴有左房扩大、心血管危险因素及存在其他并发症时。甲亢合并房颤的危险性主要是栓子的形成或脱落造成重要脏器栓塞，严重危及患者生命。且栓子主要发生在房颤的早期阶段，50%～60%栓塞事件主要是患者的中枢神经系统受累，引起相应部位功能受损。甲亢合并房颤患者发生栓塞事件明显高于甲功正常者。未治疗或正在治疗的甲亢合并房颤患者均有栓子形成危险性，与患者的年龄、性别、种族、基础心脏状况及甲亢的严重程度均有相关性〔2〕。毒性多结节性甲状腺肿患者比Graves病患者有更高的心血管风险性〔5〕，发现老年毒性多结节性甲状腺肿常出现肺动脉高压〔8〕。胺碘酮诱发的甲亢患者，发生心血管疾病的风险性更高，研究表明，70%的患者使用胺碘酮在3个月内出现甲亢，停用胺碘酮后，碘致甲亢有时可持续2年，由于碘药物及代谢产物在体内的堆积，所以临床上使用胺碘酮时要慎重〔9〕。研究发现，约6%的甲亢病人发展为心衰，不到1%发展为左心室收缩功能受损的扩张型心肌病，由于心动过速介导机制导致舒张期Ca2+的增加与减少心室收缩和舒张功能不全有关，往往伴随三尖瓣反流〔10〕。甲亢导致的心力衰竭为充血性心力衰竭，更确切地说是因甲状腺毒性导致心率增快引发的心肌病，因为对年轻甲亢患者而言，其无基础性心脏疾病，心衰临床症状是因心脏前负荷增加引起的。

目前甲亢性心脏病的诊断尚未形成统一的诊断标准，临床上常常依据首先确诊为甲亢，同时伴有1项或1项以上的心脏异常(窦性心动过速、心房纤颤、心脏扩大、心力衰竭等)，前提是排除其他原因引起的心脏病，且甲亢治愈后心血管症状和体征基本消失或明显减轻，可诊断此病。未经治疗或病程较长的甲亢患者，由于长期的高心输出量、高心率、高脉压差、高氧量，造成左心室扩大、心室舒张功能下降、动脉顺应性下降、左心房扩大，甚至发生心房颤动、肺动脉高压，最终使患者出现脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、猝死，严重威胁患者健康。荟萃分析表明，甲亢增加所有疾病20%的死亡率〔11〕，所以体现甲亢患者早期诊断、早期治疗的重要性。

3　甲亢性心脏病的治疗

甲亢性心脏病治疗一般是在控制甲亢的基础上，联合应用降心室率、抗凝、纠正心衰、纠正电解质紊乱等药物，甲亢性心脏病均可消失或好转。甲亢合并心衰的治疗比较复杂，因为诱因可以是心房颤动也可是窦性心动过速，房颤律的转复及心室率的降低均可使心衰得到纠正。甲亢合并房颤常具有快速型心室率，所以治疗首选β受体阻滞剂，为的是能改善由于心室率过快导致的左心室衰竭。但在快速型心室率导致的心衰应用β受体阻滞剂治疗时要考虑患者的禁忌证。呋塞米可以降低心脏的前负荷，明显改善心衰症状，而地高辛对于甲亢性心衰患者效果不明显。临床研究显示，放射性碘治疗可以有效、及时地控制甲亢性心力衰竭〔12〕。甲亢合并房颤患者一般经过6～12 w的抗甲状腺药物治疗，有50%以上的房颤能恢复窦性心律。窦性心律的恢复与房颤持续时间、患者年龄及病人基础心脏病情况有关，年龄小于50岁且无基础性心脏病的甲亢患者在抗甲状腺药物治疗后能快速恢复窦性心律，而年龄超过60岁且合并房颤病史超过1年的患者往往很难转复窦性心律。所以，对待这些人在抗甲状腺药物应用的基础上，联合应用β受体阻滞剂、地高辛控制心室率往往是治疗的主要目的。房颤难恢复可能与促甲状腺激素(TSH)长期受抑制有关〔2〕，即亚临床甲亢期越长，房颤越不易转复，特别是老年患者。如果甲状腺功能恢复正常4个月后房颤还未转复窦性心律，可采取抗心律失常药物或电复律来转复。但在甲状腺功能不正常时，不推荐使用电复律转复。电复律的效果取决于房颤的持续时间，房颤持续时间短，电复律效果好，反之亦然〔13〕。应评估每个病人的基础情况，并行相关检查确定栓塞之后的出血风险决定是否抗凝治疗〔14〕。推荐在合并高血压、充血性心力衰竭、左房扩大或左室功能障碍、有栓塞病史、长期房颤患者中可予以抗凝治疗，而对于年龄轻、无并发症或持续时间短的患者可不需要抗凝治疗。房颤患者应用抗凝药物如华法林常采用国际标准化比率(INR)来监测凝血状态，证据表明保持INR在2～3之间华法林剂量为安全、有效的剂量，在五大前瞻性随机试验中发现，非瓣膜性房颤接受小剂量华法林治疗后明显较少脑卒中的死亡率。据调查甲亢合并房颤有较高的栓子发生率，主要是因为患者未应用抗凝治疗。阿司匹林在房颤中疗效低于华法林，而阿司匹林常常用于不能抗凝治疗或有较低的脑卒中风险患者〔5〕。甲亢患者当应用口服抗凝血药物时，用量要比甲状腺正常患者的剂量小，因为甲亢患者有更快消除维生素 K 依赖凝血因子作用〔15〕。

临床调查〔16〕显示，比较甲亢患者与亚临床甲亢患者患房颤率差异无统计学意义。亚临床甲亢与房颤的发生、骨质疏松、心血管疾病及其他原因的死亡率均存在正相关性。一般综合考虑TSH的水平及甲亢的危险因素(年龄大于65岁、有骨质疏松、绝经后女性及合并心血管疾病)决定是否治疗亚临床甲亢。国外文献报道，亚临床甲亢患者特别是年龄大于45岁的患者，因为他们有发生房颤的高危险性，可给予相关治疗〔17〕。

4　前景与展望

甲状腺激素能上调局部2碘甲状腺氨酸脱碘酶，其通过苏氨酸蛋白激酶和 p38 丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的甲状腺激素信号转导导致心脏重构，可能参与甲亢扩张型心肌病的发生，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能阻断苏氨酸蛋白激酶，防止甲状腺素介导的心肌肥大。这些认识能够推动临床医师对于甲亢相关的心血管疾病有一个更正确的治疗选择。甲亢性心脏病经过合理正确的抗甲状腺治疗后，心脏病变均可恢复或改善。但是在临床预后调查中发现，医源性甲状腺功能减退症的发生率也逐年升高，主要因为甲亢病人对药物的依从性差及放射性碘治疗方法的逐年推广，而长期的甲状腺功能减退症也会使心血管病的风险性增高。

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〔2015-04-01修回〕

(编辑苑云杰/王一涵)

高宇(1973-)，女，硕士生导师，主任医师，主要从事内分泌与代谢疾病研究。

陈海兰(1980-)，女，在读硕士，主治医师，主要从事内分泌与代谢性疾病研究。

R581.1

A

1005-9202(2016)16-4122-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.117

1承德医学院附属医院内分泌科