原发纵隔的大B细胞淋巴瘤研究进展

徐　娜　于　昊　李　娜　夏　洪　任洪涛　姜成毅　鲍慧铮

(吉林省肿瘤医院淋巴血液内科，吉林　长春　130021)



原发纵隔的大B细胞淋巴瘤研究进展

徐娜于昊李娜夏洪任洪涛姜成毅鲍慧铮

(吉林省肿瘤医院淋巴血液内科，吉林长春130021)

〔关键词〕纵隔大B细胞淋巴瘤；免疫表型；化疗方案

原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)的概念是二十世纪80年代提出的〔1〕，后在欧洲及美国淋巴瘤分类中认为是弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的一个特殊亚型。PMBL大约占DLBCL的10%，特点为原发于前上纵隔，超过10 cm的大肿块较常见，常伴有肺部、胸膜及心包的浸润〔2，3〕。PMBL 与结节硬化型霍奇金淋巴瘤(HL)在临床特征和生物学特征上相似〔4〕，目前仍没有标准的治疗方案。

1病理类型

形态学上，PMBL 表现为大体积的肿瘤细胞弥漫增生，胞质灰白或透亮，细胞核为圆形或卵圆形。有时可见肿瘤细胞有多形性的细胞核，与HL的里德-斯德伯格细胞(R-S)相似。肿瘤细胞周围常有不同程度的纤维化和(或)硬化，胶原纤维将肿瘤细胞包绕并分隔〔5〕。

2免疫表型

PMBL的免疫组织化学特点：瘤细胞表达B细胞抗原(CD20、CD19、CD22、CD79a)和B细胞转化因子〔B细胞系特异性激活蛋白(PAX)5、转录活化因子(BOB)1、转录因子(Oct)-3、程序性死亡受体(PD)1〕，而不表达免疫球蛋白(Ig)。多数病例表达CD30(表达较弱且不均匀)、干扰素调节因子(IRF)4/mum1、CD23，B淋巴细胞瘤基因(Bcl)-2表达较高为80%，部分表达Bcl-6，少数表达CD10〔3，6〕。PMBL的另一个特点是人白细胞抗原Ⅰ类或Ⅱ类分子的低表达。PMBL 同样存在特异的染色体异常，其中包括9p24 染色体和2p15 染色体的增多，其中9p24 染色体涉及酪氨酸激酶(JAK)2基因的过表达，它是编码JAK/转录因子(STAT)细胞因子依赖的信号通路中的一个蛋白，可调节细胞的生存，2p15 染色体涉及原癌基因蛋白质(c-REL)基因的扩增，它编码核转录因子(NF)-κB家族成员之一，可促进细胞生长并抑制凋亡及染色体1p、3p、13q、15q和17p的丢失。肿瘤细胞持续性激活NF-κB和JAK-STAT信号通路，导致细胞因子信号抑制物(SOCS)1失活突变〔7，8〕。这是PMBL的分子病理学特征。另外，在PMBL与纵隔结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)之间，形态学和免疫表型存在一些交叉，基因表达谱也存在着交叉，PMBL的分子标记与霍奇金里斯细胞(HRS)细胞系的表达谱非常相似，但却不同于DLBCL。

3预后因素

关于PMBL的生存的报道很多，近来研究表明PMBL的预后要优于DLBCL，另外，PMBL确诊2年之后再次复发的患者明显少于DLBCL〔2〕。淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分最初应用于DLBCL，但在PMBL中的应用价值还不是特别明确。IPI及根据年龄调整国际预后指数(AAIPI)对预测PMBL的价值有限，原因主要有：疾病年龄分布较为年轻，病变局限在纵隔，50%病例为IPI低分〔9〕。De Sanctis等〔10〕治疗85例PMBL患者，发现IPI低危或高危对氨甲喋呤(MTX)+阿霉素(ADM)+环磷酰胺(CTX)+长春新碱(VCR)+泼尼松+博来霉素(BLM)(MACOP-B)+受累野放射治疗(IFRT)方案治疗的疗效是有差别的，其中IPI 0～1的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)分别为96%和90%，明显好于IPI 2～3的73%及67%，具有统计学差异。一项多中心的回顾性研究发现影响OS的不良预后因素包括增加的年龄、男性、一般状态差、更高的分期及是否诱导化疗〔11〕。不同组织对不良预后因素的判断也有所不同，有研究〔2〕认为不良因素包括年龄大于40岁，乳酸脱氢酶(LDH)高于正常上限2倍，体力状况分期标准(PS)>2。研究〔10〕认为不良因素包括男性、更晚的分期及更差的身体状态。而Rieger等〔12〕做了一项探索PMBL和DLBCL预后因素的前瞻性研究，发现患者预后与利妥昔单抗(RTX)的使用、AAIPI及大肿块相关。

4治疗

4.1治疗方案PMBL患者不常见，目前仍缺乏大型前瞻性研究确定最佳治疗方法，现如今的治疗方案包括CTX+VCR+ADM+泼尼松(CHOP)方案、类CHOP样方案及三线的多药化疗方案。对于早期及晚期的PMBL患者，RTX联合化疗可显著提高完全缓解率及生存率。Hamlin等〔9〕回顾性分析141例PMBL患者，发现CHOP或CHOP样方案无论无病生存率(EFS)还是OS均显著低于剂量密集的CHOP+重组人粒细胞刺激因子支持(NHL)-15及大剂量药物化疗(HDT)/自体干细胞移植(ASCT)方案，其中NHL-15方案可获得最长的OS。Lazzarino等〔13〕治疗30例PMBL 患者，CHOP方案的完全缓解率为36%，而MACOP-B 或依托铂苷(VP-16)+ADM+CTX+VCR+泼尼松+BLM(VACOP-B)方案的完全缓解率为73%。结果显示三代化疗方案的治疗效果优于一线化疗方案CHOP。有研究〔10〕回顾性分析426 例确诊的PMBL 患者，得出就生存率而言，三代化疗较一线化疗更具优越性，但仍需随机对照试验的证据来确定〔11〕。RTX的应用很大程度上改善了患者的预后，有学者对比RTX+CHOP(R-CHOP)方案与CHOP方案的预后，5年的无进展生存和总生存R-CHOP方案明显更好，达到80%和89%，而CHOP方案只有47%和69%，两者间有统计学差异〔14〕。有研究〔15〕同样证明应用RTX能提高PMBL的完全缓解率，延长患者的EFS，但OS无统计学差异。通过对比De Sanctis等〔10〕与Zinzani等〔11〕的研究数据不难看出第三代化疗方案加或不加RTX对生存的影响不大。以色列学者〔16〕回顾性比较分析1985～2009年95 例PMBL 患者使用VACOP-B 方案和CHOP-21 方案及都加用RTX后5 年的PFS和OS，得出VACOP-B 方案优于CHOP-21 方案。而均加用RTX后这种优势就没有了，两者R-VACOP-B 和R-CHOP-21 PFS 及OS 之间差异无统计学意义〔16〕。近来一项回顾性分析〔11〕比较97例Ⅰ～Ⅱ期PMBL患者应用R-CHOP、RTX+CTX+ADM+VCR+地塞米松(R-HCVAD)及RTX+VP-16+ADM+VCR+CTX+泼尼松(R-EPOCH)方案治疗效果，其中R-EPOCH方案患者接受放疗(RT)的概率最低，结果为R-HCVAD方案的PFS最高，R-EPOCH的PFS最低，原因可能与该组未接受RT的患者较多所致。日本学者〔17〕回顾性分析345例初治的PMBL患者，剂量调整的R-EPOCH(R-DA-EPOCH)方案无论PFS还是OS均最高，可以获得良好的治疗效果，其次为HDT/ASCT方案，而CHOP方案无论是PFS或是OS均为最差。

4.2放疗Zinzani等〔18〕治疗89例PMBL患者，治疗方法为给予MACOP-B 后行纵隔IFRT，化疗后26%的患者达到了完全缓解(CR)，66%的患者达到了部分缓解(PR)，RT后这些PR患者中93%达到了CR，总的CR率达到了88%，而这些患者9年OS为86%，无复发生存时间(RFS)为91%，由此可见RT能显著提高CR率。一项回顾性的多中心研究〔11〕同样证实这一点，426例PMBL患者接受化疗(包括CHOP或CHOP样方案，第三代化疗方案及大剂量的化疗)，PR患者接受IFRT，化疗后三种方案的CR率分别为49%、51%及53%，而RT后三组患者CR率则达到了61%、79%及75%。此外，化疗+IFRT能显著改善患者的生存〔11〕。与单纯化疗相比，化疗+IFRT的患者PFS明显延长，对于具有高危因素的PMBL患者，化疗后ASCT后在给予放射治疗也能显著提高OS及PFS水平。即使在RTX注射液(美罗华)问世之后，RT的作用仍是不可取代的。有研究〔17〕报道6个周期的三代化疗方案+美罗华的CR率为44%，12个周期后CR率为62%，而接受RT之后的CR率则达到80%，生存也是明显获益的。但Giri等〔19〕回顾性分析应用美罗华后RT的作用数据表明放疗对OS的影响不大，其中RT组5年OS为82.5%，非RT组5年OS为78.6%，造成这一结果的原因可能是美罗华降低了RT的好处，特别是那些化疗后达到正电子发射断层扫描(PET)CR的患者。这一研究的缺点是回顾性的，并未对危险度分析。Aviles等〔20〕做了一项前瞻性的随机对照研究，124例经化疗后达到CR的PMBL患者随机分为2组，一组行IFRT，另外一组作为对照组，结果表明RT组的PFS及OS均明显优于对照组，分别为72% vs 20%，72% vs 31%，可见RT明显提高了患者的远期疗效。

4.3PET-计算机断层扫描(CT)对放疗的作用一项回顾性分析〔21〕报道59例PMBL患者R-CHOP方案化疗后被分为两组，一组为PET阴性的患者继续观察，另一组为PET阳性患者接受放射治疗，两组5年的OS无明显差别，原因可能为PET阳性患者治疗后纵隔内大肿块为坏死，并没有肿瘤。研究〔21〕发现R-化疗+放疗方案治疗结束后PET评分高低对患者的预后有影响，PET评分1～3分的PFS及OS要明显优于PET评分为4～5分的患者，分别为99% vs 68%及100% vs 83%。可见PET阳性不意味着一定有肿瘤，对于获得高PET评分的患者可能更有意义。此外，斯隆-凯特琳癌症纪念中心(MSKCC)〔22〕在2010 年美国血液学会年会上报道其进行的一项前瞻性临床试验中，使用剂量密集的R-CHOP-异环磷酰胺(IFO)+卡铂(CBP)+VP-16(ICE)同时取得较高的PFS 及OS。其中R-CHOP-ICE 方案为使用4 个周期的R-CHOP-14 方案，并用ICE方案巩固3 个周期。在这项含有54 例PMBL 患者的回顾性研究中，使用R-CHOP-ICE 方案获得较好的治疗效果，3 年的PFS及OS 分别为78% 和88%。目前大家也在尝试用一些更强的方案，希望达到和加用放疗相似的结果，从而减少纵隔放疗导致的第二肿瘤的风险及对心血管系统的损害，但目前仍缺乏前瞻性研究的结果。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的一线治疗方案包括：6×RCHOP+RT，6×DA-EPOCH-R(若有残存病灶可加做放疗)，4×RCHOP+3×ICE±RT。对于放疗的作用仍有争议，若治疗后PET结果阴性，且发病时无大肿块的患者，可以考虑观察。

4.4ASCT治疗有研究〔23〕表明应用ASCT对于那些首次治疗缓解的患者疗效比较好，而对于复发难治的患者疗效要差。Hamlin等〔9〕回顾性分析141例初治PMBL患者，其中一线ASCT的患者EFS与第三代化疗方案相当，明显优于CHOP及CHOP样方案，但OS较第三代化疗方案差。Rodríguez等〔24〕治疗71例具有高危因素的PMBL患者，根据西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究组(GEL-TAMO)的经验，诱导化疗后给予ASCT作为一线治疗方法，移植前49%的患者达到CR，32%的患者PR，18%诱导化疗失败，移植后75%达到CR。移植前达到CR的患者4年的OS、PFS分别为84%、81%。而诱导化疗失败(PR和难治)的患者则分别为49%、42%，明显劣于前者，另外，首次诱导化疗PR患者的预后要明显优于难治的患者，所以高危或初次诱导化疗PR的患者鼓励ASCT作为一线治疗，难治性患者预后很差，需尝试其他途径。

4.5新型药物目前的新型药物包括抗CD35单抗药(SGN-35)，它是通过一种在血浆中稳定的连接体连接CD30单抗与强效的抗微管药物(MMAE)组成的抗体-药物耦联物。SGN-35通过选择性地与CD30阳性细胞结合、细胞内化及释放MMAE来诱导细胞凋亡。JAK-STAT 信号通路抑制剂，Incyte 公司生产的选择性JAK2 抑制剂INCB18424 对于该病的治疗有重要的作用，但目前仍缺乏临床数据。另外抗PD-1抗体及CD19-嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)均可能成为PMBL有效的治疗方法。综上，对于PMBL 患者治疗，目前仍没有标准的治疗方案，CHOP方案的疗效仍不是特别令人满意，DA-EPOCH方案及其他的一些第三代治疗方案还是具有明显优势的，RTX结合上述方案是提高疗效的一个治疗选择，RT对于改善局部的控制率是有好处的，但仍需要随机分组研究，特别是在美罗华时代，是否需要加RT，仍需要进一步探索。ASCT作为一线治疗对于高危患者是可以考虑应用的，但目前仍缺乏随机分组的前瞻性研究去加以证实。PMBL的预后要优于DLBCL，IPI仍有很大的局限性。

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〔2015-03-11修回〕

(编辑苑云杰/王一涵)

通讯作者：鲍慧铮(1969-)，女，博士，主任医师，主要从事淋巴血液研究。

〔中图分类号〕R733.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)13-3338-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.119

第一作者：徐娜(1981-)，女，主治医师，主要从事淋巴血液研究。