食欲素与肿瘤关系的研究进展

贺婵婵，张 蓉，张 华，罗 明，呼圣娟

750000宁夏银川市，宁夏医科大学(贺婵婵，张蓉)，宁夏人民医院消化内科(张华，罗明，呼圣娟)



·新进展·

食欲素与肿瘤关系的研究进展

贺婵婵，张 蓉，张 华，罗 明，呼圣娟

750000宁夏银川市，宁夏医科大学(贺婵婵，张蓉)，宁夏人民医院消化内科(张华，罗明，呼圣娟)

【摘要】食欲素是由下丘脑神经元合成和分泌的神经肽，具有调节摄食行为、能量代谢、神经内分泌、睡眠和觉醒、奖赏以及应激等生理功能。近年研究提示，食欲素参与多种肿瘤的发生，调节肿瘤细胞的增殖和凋亡。本文对食欲素与结直肠、肝脏、胃、前列腺及肾上腺肿瘤关系的研究进行综述，探讨食欲素参与肿瘤发生的机制，为肿瘤的治疗发现新的靶点。

【关键词】肿瘤；食欲素；细胞凋亡；细胞增殖

贺婵婵，张蓉，张华，等.食欲素与肿瘤关系的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(8)：986-988.[www.chinagp.net]

He CC，Zhang R，Zhang H，et al.Research progress of the relationship between orexins and tumors[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：986-988.

食欲素又名增食欲素、胖素、食欲肽、增食因子等，合成食欲素的神经元胞体主要分布在下丘脑外侧区、穹窿周围区和背内侧核。研究发现，食欲素还参与了多种肿瘤的病理生理过程，本文就食欲素与各种肿瘤的关系进行综述。

1食欲素的发现及其生理功能

食欲素是Sakurai等[1]在1998年发现的全新的神经肽家族，因最初发现其在调节摄食行为方面有重要作用，故引用希腊文Orexin(意为食欲)命名。食欲素包括2个单体，即OrexinA(OXA)和OrexinB(OXB)，通过激活两种G蛋白偶联受体(OX1-R和OX2-R)发挥生物学作用，二者起源于相同前体——前食欲素原(ppOX)，ppOX的mRNA高度特异性地表达于外侧下丘脑及其毗邻区域。而早在1993年，Bernardis等[2]即证实，该区域是管理进食及调节能量平衡的神经中枢。Sakurai等[1]认为，OX1-R是OXA的选择性受体，而OX2-R是OXA和OXB的非选择性受体。

食欲素神经元虽然数量较少，但与中枢神经系统有广泛联系，在调节摄食行为、能量代谢、神经内分泌、睡眠和觉醒、奖赏以及应激等生理功能方面有重要作用[3]，Okumura等[4]向脑室内注射食欲素证实，OXA和OXB均能产生剂量依赖式的促进动物进食行为。有学者证实食欲素促进进食的作用主要是由OX1-R介导的，因OX1-R的特异性拮抗剂SB334867可抑制禁食后和注射OXA引起的进食行为[5]。食欲素系统还参与精神心理活动调节[6]，有研究发现患有精神分裂症者较正常人有着更高的血浆食欲素水平[7]。

近年研究表明，食欲素与多种疾病之间存在联系，如饮食诱导的肥胖症及糖尿病[8-9]、嗜睡症[10-11]、焦虑症[12]、药物成瘾[13]、阿尔茨海默病[14]、睡眠呼吸暂停综合征[15]等。食欲素在能量平衡方面的作用不仅仅是促进进食，多项研究证明，不论在人还是动物，食欲素向食欲素受体发出较高的信号可使个体避免肥胖，这可能由于食欲素信号系统与身体活动呈正相关，该机制亦说明增加食欲素信号能运用于减肥治疗[16]。Marino等[17]的研究指出，下丘脑食欲素神经元能够刺激交感神经节前纤维和副交感神经，通过改变自主神经来对血糖进行双重调节，不仅如此，食欲素还可通过调控人体的生物钟来调节肝脏葡萄糖的生成。Yao等[15]研究发现，睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆OXA水平明显升高，并与睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)呈正相关，与血氧分压及血氧饱和度呈负相关，与体质量无明显相关性，表明OXA可能在慢性阻塞性肺疾病患者睡眠-觉醒的过程中发挥重要作用。

2食欲素与肿瘤

研究发现，在结肠、前列腺、胰腺等肿瘤中，食欲素作用于其受体可抑制肿瘤细胞生长，并可促进肿瘤细胞的凋亡[18-19]，其机制可能是OX1-R上表达有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，该受体受到激活后，可启动ITIM，引起酪氨酸磷酸酶(SHP)-2的聚集及激活而产生促凋亡作用[20]。但是，食欲素信号系统在不同肿瘤中发挥的作用并不完全相同。

2.1食欲素与结直肠肿瘤研究发现，对OX1-R表达阳性的结直肠肿瘤组织应用食欲素制剂可引起肿瘤细胞的凋亡[21-22]。Voisin等[21]对38例已确诊为结直肠肿瘤患者的肿瘤组织进行OX1-R测定发现，不论其原发部位、出现肝脏转移后的原位及转移肿瘤组织，经免疫组化方法均检测到OX1-R的异常表达，并且用相同的方法证实相邻正常的结肠组织、肝组织均无OX1-R的表达。进一步实验后发现，OX1-R阳性的结肠癌患者的癌组织或其转移灶癌细胞应用食欲素受体激动剂后，食欲素可促进肿瘤细胞甚至是已对化疗药物5-氟尿嘧啶产生耐药的肿瘤细胞凋亡。当向裸鼠移植了人类结肠癌细胞后，在应用食欲素受体激动剂后发现其可减慢甚至阻止肿瘤细胞的生长增殖。该研究证明食欲素受体激动剂将是结肠癌的重要治疗制剂，甚至在发生转移或化疗耐药的情况下依旧有效。Rouet-Benzineb等[22]研究发现，食欲素对多个结肠癌细胞系HT29-D4、Caco-2、SW480和LoVo均有促凋亡作用，但却不会促进正常结肠上皮细胞凋亡。食欲素诱导细胞凋亡，与位于线粒体内外膜之间的细胞色素C释放到胞质中并启动caspase-3活化有关。

2.2食欲素与肝脏肿瘤研究显示，OXA能抑制肝癌Hep G2细胞的增殖，其作用效率呈浓度依赖性，OXA浓度越高，对Hep G2细胞的抑制效率越高。通过流式细胞仪检测，OXA能够显著阻滞Hep G2细胞于G0/G1期，抑制细胞增殖；同时OXA显著提高了Hep G2细胞的凋亡率，提示OXA对Hep G2细胞具有抑制增殖、促进凋亡的作用[23]。该研究进一步发现，在应用OX1-R选择性拮抗剂SB408124干预肝癌细胞后，OXA对Hep G2细胞的抑制增殖和促进凋亡作用减弱，说明OXA通过OX1-R发挥作用。OXA作用于OX1-R从而实现阻滞Hep G2细胞周期于G0/G1期抑制细胞增殖，并通过调控凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达促进细胞凋亡。

2.3食欲素与胃部肿瘤食欲素系统与胃癌的关系并不十分明确，有研究报道，OXA能够呈剂量-时间依赖性地抑制胃癌SGC7901细胞的增殖，OXA作用于胃癌SGC7901细胞后其凋亡率明显增高[24-25]。Liu等[24]发现，经OXA处理后的胃癌细胞可以减少Bcl-2的表达，Bax表达上调，细胞色素C蛋白表达明显增加；更多的caspase-3酶原活化，从而导致细胞凋亡，并且使用OX1-R选择性受体拮抗剂SB408124处理该细胞后，发现细胞凋亡及其抑制作用均明显下降，再次说明其通过OX1-R实现促细胞凋亡作用。然而，另一项研究却有不同的观点，该研究发现OXA可刺激胃癌BGC823细胞OX1-R的表达，不仅促进胃癌BGC823细胞的增殖，还抑制其凋亡，对胃癌BGC823细胞具有保护作用[26]。故食欲素对胃癌的作用及其机制有待进一步研究探索。

2.4食欲素与前列腺肿瘤研究发现，前列腺癌组织可表达OX1-R，且在非雄激素依赖型前列腺癌中，该受体的激活可引起癌细胞的凋亡，推测其是因OX1-R可改变肿瘤的神经内分泌环境所致[27]。另有研究应用实时荧光聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测来自正常前列腺、良性前列腺增生的组织均未发现ppOX或OX1-R的表达，用该方法检测良性增生的前列腺组织中发现OX2-R表达水平较正常组织高30～40倍，采用免疫蛋白印迹法同样检测到OX2-R表达较正常组织高，良性前列腺增生及前列腺癌患者较正常人群OXA浓度低，相反OXB在所有受试者中浓度相近，推测OXA及OX2-R很可能参与良性前列腺增生的发生机制[28]。虽然食欲素均参与了前列腺癌及良性增生的发生，但其在两种病变中的作用仍存在一定差异，尚需更多研究明确。

2.5食欲素与肾上腺肿瘤Wenzel等[29]提出，除了脑组织，食欲素受体还存在于肾上腺组织，并参与类固醇的生成过程。该研究采用定量PCR方法检测肾上腺细胞NCI H295R，发现该细胞OX2-R高表达，并在用OXA处理后出现皮质醇合成率显著上升，包括醛固酮合酶、11β-羟化酶、3β-羟化醛固酮脱氢酶、21-羟化酶等mRNA。然而用OXB处理后，虽然也有3β-羟化醛固醇脱氢酶、21-羟化酶的上升，但程度不及前者，证明食欲素系统通过对类固醇生成相关酶类进行调节，进而影响肾上腺组织类固醇的生成。另有研究发现，OX1-R及OX2-R在肾上腺腺瘤组织中表达水平高于正常的肾上腺皮质组织，OXA或OXB作用于其受体后可促进腺瘤细胞的增殖，OX1-R在分泌皮质醇的肾上腺腺瘤组织中过度表达，说明食欲素系统可能参与腺瘤的自分泌行为并参与调控腺瘤细胞的增殖[30]。Mazzocchi等[31]在OXA和OXB处理后的良性分泌性嗜铬细胞瘤切片中观察到嗜铬细胞瘤儿茶酚胺的释放增加。另有研究提示，OX2-R亦存在于胰腺癌组织中，该受体激活后同样可引起肿瘤细胞的凋亡及生长抑制[32]。

总之，肿瘤是危害人类健康的重大疾病，探明各类肿瘤的发生发展机制，寻求有效的治疗靶点是临床治疗和科学研究的热点。食欲素系统被证实参与调节多种肿瘤细胞的增殖和凋亡环节，但该效应是得益于自身下丘脑分泌抑制或是食欲素的外源性摄取，尚不明确。且就目前研究而言，食欲素系统对不同肿瘤的作用的研究结果并不十分一致，甚至有研究提出食欲素可促进某些肿瘤细胞增殖[26]，因此仍需更多的科学研究以明确食欲素系统在治疗肿瘤方面的作用。

作者贡献:贺婵婵进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张蓉、罗明、张华进行课题实施、评估、资料收集；呼圣娟进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of the Relationship Between Orexins and Tumors

HEChan-chan，ZHANGRong，ZHANGHua，etal.

NingxiaMedicalUniversity，Yinchuan750000，China

【Abstract】Orexins are neuropeptides which synthesized and secreted from hypothalamic neurons，The Orexin signaling system mainly participates the regulation of eating，energy expenditure，neuroendocrine，sleep and waking cycle，reward system and stress response.In recent years，some research suggests that orexin system also take part in the regulation of the proliferation and apoptosis of cancer cells.This paper is a summary of literatures on the relationship between Orexins and colon cancer，liver cancer，gastric cancer，esophagus carcinoma，and by exploring the mechanism of orexin system at different cance，to find a new target for the treatment of tumor.

【Key words】Neoplasms；Orexin；Apoptosis；Cell proliferation

(收稿日期：2015-08-23；修回日期：2015-12-19)

【中图分类号】R 739.9

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.027

通信作者：呼圣娟，750000宁夏银川市，宁夏人民医院消化内科；E-mail：hsj.judy@163.com