中西医结合治疗慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者临床疗效及其对白细胞介素-4、干扰素-γ的影响

张 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 吕 丛 王林华

中西医结合治疗慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者临床疗效及其对白细胞介素-4、干扰素-γ的影响

张 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 吕 丛 王林华

慢性阻塞性肺疾病；呼吸衰竭；辨证论治；细胞因子

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，简称慢阻肺）是常见病、多发病，最终可发展为呼吸衰竭，病死率高，给患者及社会带来沉重的经济负担[1]。我们研究发现，与单纯西医治疗相比，中西医结合对该病呼吸衰竭阶段治疗具有一定优势，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年01月—2014年12月本院慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者44例，随机分为治疗组20例，男14例，女6例，平均年龄（77.10± 6.71）岁，平均病程（20.50±8.74）年；Ⅰ型呼衰2例，Ⅱ型呼衰18例；合并心衰10例，合并肺性脑病4例；痰浊阻肺1例，痰热郁肺2例，痰瘀互结3例，痰蒙神窍4例，气虚3例，阳虚6例，阴虚1例；对照组24例，男14例，女10例，平均年龄（73.79±9.02）岁，平均病程（18.58±9.35）年；Ⅰ型呼衰3例，Ⅱ型呼衰21例；合并心衰11例，合并肺性脑病5例；痰浊阻肺1例，痰热郁肺2例，痰瘀互结5例，痰蒙神窍5例，气虚4例，阳虚6例，阴虚1例。两组患者性别、年龄、病情情况及中医证型等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。同时设健康者10名为正常组，平均年龄（79.00±3.62）岁，来自本院体检者。

1.2 西医诊断标准 COPD诊断遵照慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[1]；呼吸衰竭诊断符合《实用内科学》（第14版）呼吸衰竭[2]。排除合并先天性或后天性免疫缺陷、自身免疫性疾病、活动性结核、肿瘤、肺间质病、支气管扩张、支气管哮喘、肺栓塞、气胸、其他部位炎症、冠心病、风心病、心肌病、外伤、住院期间接受手术治疗等患者。

1.3 中医诊断标准 参考《中医内科学》[3]及文献资料[4-5]中相关的分型标准，采集症状、体征、舌脉等辨证信息变量进行分析，设定诊断标准。诊断：喘证、肺胀，主症均有慢性咳嗽咳痰、喘息，根据兼次证分为以下证型：（1）痰浊阻肺：痰液色白，黏腻或呈泡沫，舌体偏淡，舌苔薄腻或浊腻，脉滑；（2）痰热郁肺：痰黄，黏腻难咳，身热，烦躁，溲黄，便干，舌质红或边尖红，舌苔黄或黄腻，脉滑数或浮滑数；（3）痰蒙神窍：烦躁不安、意识模糊、嗜睡或昏迷，咳痰黏稠不爽，伴痰鸣，唇甲青紫，舌质暗红或淡紫，或紫绛，苔白腻或黄腻，脉滑数；（4）痰瘀互结：唇甲紫绀，面色灰白，舌质暗，或紫暗，舌下瘀筋，舌苔腻或浊腻，脉弦滑或涩；（5）气虚：呼吸浅短难续，甚至张口抬肩，倚息不能平卧，声低气怯，心悸，舌淡或紫暗，苔白润，脉沉细、无力或结代；（6）阳虚：喘息不能平卧，面浮肢肿，甚至一身悉肿，腹部胀满有水，尿少，心悸，纳差，形寒肢冷，舌胖，质暗，苔白滑，脉沉细滑或结代；（7）阴虚：痰黏或咳吐不畅，口干咽燥，五心烦热，潮热盗汗，苔花剥或少苔、少津，舌质黯淡或黯红，有裂纹，脉细数。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者入住ICU后均予机械通气（SIMV+PS模式）、抗感染（入科时予头孢哌酮舒巴坦钠针1.5g微泵维持，每8h 1次抗感染，然后根据药敏选用敏感抗生素）、支气管舒张剂（氨茶碱针0.25g，静脉滴注1天1次）、化痰（氨溴索30mg，静推，每8h1次）、营养支持（起初予能全力500mL，1天1次鼻饲，然后根据患者情况逐渐加至2～3瓶）。治疗组在此基础上予中医辨证论治，主方由半夏、陈皮各10g，茯苓15g，炙甘草6g组成；辨证施治：痰浊阻肺者加苏子、白芥子、莱菔子各6g，苍术、厚朴各10g；痰热郁肺者加桑白皮10g，黄芩12g，黄连5g，栀子15g，杏仁6g，浙贝母、瓜蒌子各15g，鱼腥草20g；痰瘀互结者加桃仁、红花各10g，赤芍、郁金各12g，丹参15g；痰蒙神窍者加石葛蒲10g，安宫牛黄丸1颗温开水烊化，1天1次；气虚者加党参、黄芪、白术各15g；阳虚者加附子5g，桂枝3g，白术15g，生姜3片，猪苓20g，泽泻、白芍各10g；阴虚者加麦冬10g，五味子5g，人参、沙参各15g。浓煎取汁，鼻饲，1天2次，1 次100mL，5天为1个疗程。服药期间及服药后，根据患者病情评估是否可以拔管，如不能拔管继续服用。

2.2 检测指标及方法 观察治疗前后各组成功拔管例数，成功拔管患者机械通气时间、住ICU时间；统计成功拔管各组患者插管前、拔管后pH值、二氧化碳分压（PCO2），双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清白细胞介素-4（IL-4）、干扰素-γ（IFN-γ）水平。

2.3 统计学方法 应用SPSS18.0软件进行统计分析，计数资料采用四表格卡方检验进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s） 表示，正态分布计量的两个独立样本之间的比较采用独立样本t检验，正态分布计量的多个组间比较采用单因素方差分析，正态分布的两配对设计计量资料采用配对样本T检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义，所有统计检验均为双侧检验。

3 结果

3.1 两组患者临床基本情况比较 治疗组拔管成功11例，成功率55.0%，对照组拔管成功11例，成功率45.8%，两组拔管成功率差异无统计学意义（χ2= 0.092，P=0.762）；但对于拔管成功患者，治疗组患者机械通气时间、住ICU时间均较对照组缩短，两组比较差异有统计学意义（P=0.048，P=0.033）。见表1。

表1 两组拔管成功患者机械通气时间及住ICU时间比较（天，±s）

注：与对照组比较，▲P＜0.05

组别治疗组对照组例数11 11机械通气时间4.61±4.84▲11.81±10.27 住ICU时间6.77±5.23▲15.29±11.21

3.2 两组拔管成功患者血气分析指标比较 插管前两组患者pH值、二氧化碳分压比较差异无统计学意义（P=0.136，P=0.272）。拔管后两组患者pH值均较插管前升高（P=0.009，P=0.000，），而治疗组较对照组升高更为明显（P=0.049），更接近正常范围。拔管后两组患者二氧化碳分压较插管前均下降（P= 0.006，P=0.000），治疗组比对照组下降更明显（P=0.047），见表2。

表2 两组拔管成功患者pH值、二氧化碳分压比较（±s）

表2 两组拔管成功患者pH值、二氧化碳分压比较（±s）

注：与对照组比较，▲P＜0.05；与拔管前比较，◆◆P＜0.01

pH值 二氧化碳分压（mmHg）组别治疗组对照组例数11 11插管前7.23±0.08 7.18±0.07拔管后7.38±0.08▲◆◆7.29±0.11◆◆插管前89.55±20.62 98.35±15.65拔管后56.61±22.01▲◆◆74.83±18.24◆◆

3.3 两组拔管成功患者细胞因子比较 与正常组比较，插管前治疗组和对照组干扰素-γ（IFN-γ）水平均低于正常组（P=0.00，P=0.00）、白细胞介素-4（IL-4）水平均高于正常组（P=0.000，P=0.000），治疗组和对照组比较差异无统计学意义（P=0.120，P=0.155）。拔管后治疗组和对照组IFN-γ的水平较插管前均明显回升（P=0.00，P=0.00），治疗组较对照组回升更为明显（P=0.049），与正常组无明显差异（P=0.053）。而IL-4水平在拔管后明显下降，治疗组和对照组均低于插管前（P=0.000，P=0.000），治疗组IL-4下降比对照组更明显（P=0.019），但尚未达到正常水平，仍高于正常组（P=0.008）。见表3。

表3 三组患者细胞因子比较（pg/mL±s）

表3 三组患者细胞因子比较（pg/mL±s）

注：与对照组比较，▲P＜0.05；与正常组比较，★★P＜0.01；与插管前比较，◆◆P＜0.01；IFN-γ：干扰素-γ；IL-4：白细胞介素-4

正常组10◆5.15±1.24 3.33±1.65

4 讨 论

2013年GOLD将慢性阻塞性肺病（COPD）定义为一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1]。呼吸衰竭时，患者通气不足，二氧化碳潴留，二氧化碳分压升高，出现呼吸性酸中毒，pH值降低。临床可见呼吸困难、发绀、神志异常、周围循环衰竭等[6]。

此阶段表现与中医“肺胀”、“喘证”、“喘脱”等证相似，由于具有全面兼顾和个体化治疗的优势，辨证论治仍是中医治疗的主流方向。本研究[4-5，7]将该阶段分为痰浊阻肺、痰热郁肺、痰瘀互结、痰蒙神窍、气虚、阴虚、阳虚几种类型。本虚标实、虚实夹杂为该阶段的基本病机特点，“标实”以痰为主，又可夹热夹瘀；“本虚”可表现为气虚、阴虚、阳虚、阴阳俱虚，本虚、标实每多互相影响。临证时辨清标本虚实及脏腑阴阳，根据所属证型不同，在降逆平喘基础上分别加用相应的中药。主方选用二陈汤，为祛痰之通用方。方中半夏为君，善燥湿化痰；陈皮为臣，理气燥湿祛痰，助半夏化痰之力；佐以茯苓健脾渗湿，俾湿去脾旺，痰无由生；甘草为使，调和药性而兼润肺和中。痰浊阻肺者加苏子、白芥子、莱菔子构成三子养亲汤，以降气快膈，化痰消食。痰热郁肺者加桑白皮、黄连、黄芩、栀子清泻肺热，杏仁、浙贝母、瓜蒌子清化痰热，鱼腥草清热解毒化痰泻浊；痰瘀互结者加桃仁、红花、赤芍、郁金、丹参活血化瘀；痰热内扰，蒙蔽心窍，神志不清者，予安宫牛黄丸清热开窍，豁痰解毒，石菖蒲化痰开窍；久咳伤肺，肺病及肾，肺肾俱虚，摄纳无权，加党参、黄芪、白术健脾益气，使固摄有权。气损及阳，肾阳虚衰，不能化水，上凌心肺则咳喘心悸，加附子、桂枝、茯苓、白术、生姜、猪苓、泽泻、白芍组成真武汤及五苓散，功专温阳化饮利水，水去则喘平。喘证亦有阴虚之候，《景岳全书·痰饮》提到：“痰即人之津液，无非水谷之所化……但化不得其正，则脏腑病津液败而血气即成痰涎。”患者长期大量咳吐痰涎，必致气血津液不断消耗，阴液耗伤。阴虚者加麦冬、五味子、人参、沙参以益气养阴生津[8]。

顾峰[9]用数据RevMan5.1软件对筛选出的符合条件的临床研究进行Meta分析，发现在单纯西医治疗的基础上结合中医规范治疗，可有效调理通气作用及血气功能。李德科等[10]通过研究发现，中医辨证配合西医治疗慢阻肺合并呼吸衰竭有助于解除呼吸困难症状，提高肺通气功能，且中医辨证治疗组患者改善程度高于对照组，其临床改善总有效率明显高于对照组；中医辨证治疗组患者治疗后血气分析指标均优于治疗前。叶国辉等[11]发现中药辨证治疗结合常规治疗，能有效降低COPD患者机械通气VAP发生率，缩短机械通气时间及住ICU时间，其辨证论治分型及方药与本研究类似。

本研究提示，中医辨证论治联合西医治疗慢阻肺合并呼衰具有一定优势，可以缩短患者机械通气时间及ICU住院时间，改善患者通气，减少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分压，降低pH值，调整酸碱平衡，与上述文献资料研究结果相类似。

COPD患者肺实质及肺血管等均存在广泛的炎症，气道、肺实质和肺血管的慢性非特异性炎症是COPD的病理特征之一[12]。同时，COPD患者存在Th细胞功能紊乱[13-14]，当患者发生呼吸衰竭时，可能存在明显的细胞免疫异常[15]。Th1、Th2是两种重要的T淋巴细胞，Th1/Th2的极化方向是目前研究热点，IFN-γ和IL-4是Th1和Th2细胞的特征性细胞因子，它们不仅可以从侧面反映Th细胞的分化状况，而且，其本身也具有各自的生物学效应。这些效应在慢阻肺合并呼衰的发病中也发挥了重要作用[16]。IFN-γ属于I型细胞因子，具有抗病毒、趋化激活嗜中性粒细胞、抑制转化生长因子TGF-β主导的肺组织致纤维化作用[17]。它能诱导上皮细胞和单核细胞产生IL-32，IL-32可通过caspase-1依赖途径诱导IL-1β产生，而IL-1β能促进T细胞分泌IFN-γ，进而增强3个细胞因子在体内的活化水平，从而形成IFN-γ、IL-32、IL-1β正反馈环路,不断放大炎症反应，加重损伤[18]。它也可以有效抑制细胞外基质蛋白，如胶原、纤维结合素的沉积，拮抗IL-4；抑制IL-4的mRNA转录水平[19]，而IL-4对慢阻肺的发病起着不利作用。IFN-γ减少不利于机体清除感染源，所以这可能是老年COPD患者急性加重期感染不易控制的原因之一。

IL-4属于II型细胞因子，能促进Th细胞分化为Th2细胞，促进黏液糖蛋白合成，杯状细胞增生及气道黏液分泌，增加血管渗透性，促进平滑肌细胞增生，成纤维细胞的趋化和激活，导致气道炎症和重构[20]；IL-4能激活B淋巴细胞合成IgE和IgG1，上调IgE受体的表达，IgE与肥大细胞、嗜酸性粒细胞相互作用，释放炎症介质，产生气道高反应，引起喘息发作[21]。研究[22]表明，IL-4及Th2还能减少Th1水平及活性，而Th1减少不利于机体清除感染源。所以急性期IL-4水平增高及Th2优势状态可能与COPD患者急性发作有关。

本研究发现慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者，IFN-γ水平降低，而IL-4水平升高。经过治疗，拔管后治疗组和对照组IFN-γ水平回升，IL-4水平下降，治疗组比对照组变化更明显。

综上，与单纯运用西医相比较，中医辨证论治联合西医治疗慢阻肺合并呼衰具有一定优势，可以缩短患者机械通气时间及ICU住院时间，改善患者通气，减少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分压，降低pH值，调整酸碱平衡，这可能与之能更好调节IFN-γ、IL-4水平有关。

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（收稿：2015-09-04 修回：2015-11-23）

杭州市余杭区科技计划资助（No.医学计划2011015）

杭州市余杭区中医院ICU（张娟、左昔清、章建良、吕丛、王林华）、心内科（沈惠珉）（余杭 311106）

张娟，Tel：18072979255；E-mail：zhangjuan_2007@163.com