肾动脉去交感神经术治疗心力衰竭——希望还是炒作

罗秀林　综述　张烁,2　审校

(1.哈尔滨医科大学研究生院，黑龙江　哈尔滨150086；2.哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江　哈尔滨150086)



肾动脉去交感神经术治疗心力衰竭
——希望还是炒作

罗秀林1综述张烁1,2审校

(1.哈尔滨医科大学研究生院，黑龙江哈尔滨150086；2.哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江哈尔滨150086)

【摘要】心力衰竭是几乎所有心脏疾病的最终转归，每年至少有100万人因此而住院，是重大的公共卫生问题。尽管药物和一些非药物的治疗改善了心力衰竭患者的症状和病死率，但仍有很大的局限性。交感神经系统长久以来就是心力衰竭的一个潜在治疗靶点，在过去的5年间，肾动脉去交感神经术已经成为一种新型的降低交感神经兴奋性的途径，许多动物实验及临床实验证明其可以改善心力衰竭症状。近来，REACH-Pilot实验初步证明了肾动脉去交感神经术用于治疗心力衰竭是可行的、潜在有效的、安全的。

【关键词】心力衰竭；肾动脉去交感神经术；交感神经系统

1概述

心力衰竭是几乎所有心脏疾病的最终转归，不同的诱因和病因导致了心功能不全的发生，一旦发生心功能不全，即使去除心力衰竭危险因素，自主神经及神经体液调节紊乱导致的心肌重构、心功能障碍仍会继续进展[1]。目前全球心力衰竭患者约有1亿，尽管药物及一些非药物治疗可以改善心力衰竭症状及存活率，但仍有很大的局限性，其5年生存率甚至不如大部分恶性肿瘤。同时许多心力衰竭患者常伴有血压低、心率慢等，许多药物使用受限，药物治疗对这些患者不良反应亦增大。因此寻求一种更安全、有效的治疗方法迫在眉睫。

2交感神经系统激活对心力衰竭的影响

神经-体液调节机制的激活是心功能不全时调节心内与心外代偿的基本机制，同时亦是导致心功能不全发生和发展的关键途径。心肌损伤的初期，神经-体液因子含量增加、活性增强，引起心脏本身及其他器官的一系列代偿反应，其中包括功能代偿和结构代偿。心功能不全初期，这些改变无论对于维持心脏射血功能，还是维持血流动力学稳定及心脑等重要器官血液供应都具有重要作用；但随着心功能不全的发展，神经-体液调节逐渐失衡，导致血管紧张素Ⅱ等细胞因子长期激活，加重了心肌损伤，促使了心力衰竭进一步发展。此过程交感神经-肾上腺髓质系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用最为重要。研究显示RAAS过度激活，血管紧张素Ⅱ可以直接促进心肌细胞肥大及非心肌细胞的增殖，导致心室重塑，同时醛固酮导致水钠潴留并作用于心脏的成纤维细胞，促进胶原合成，最终导致心室重塑。

心力衰竭时，神经体液调节机制中肾脏交感神经兴奋起到管理全身交感神经系统作用，肾脏交感神经的激活程度与心力衰竭进展直接相关，对心力衰竭预后的预测有重要作用[2]。2015年Chen等[3]利用腹主动脉结扎制作了犬慢性心力衰竭模型，比较心力衰竭组与对照组血浆肾素、去甲肾上腺素及肾上腺素的差异，结果显示心力衰竭程度越重，交感神经活性指标越高。而Symplicity-HTN3 实验发现肾动脉去交感神经术(renal sympathetic denervation，RDN)可以减轻左心室肥厚、改善心室舒张功能及射血分数[4]，提示通过阻断肾交感神经或许可以达到治疗心功能不全的目的。

3肾交感神经与RDN

肾脏有丰富的交感神经纤维，这些分泌去甲肾上腺素的神经纤维起源于椎前神经节，走行于肾动脉外膜中到达肾脏。一部分神经纤维直接作用于肾动脉刺激肾血管收缩从而减少肾血流并使肾小球滤过率下降；另一部分到达肾脏的交感神经纤维支配肾小球球旁器的颗粒细胞释放肾素，激活RAAS，进一步刺激血管收缩及重吸收钠离子；还有一部分交感神经纤维作用于近端肾小管，发挥促进水钠重吸收的作用。肾脏同时可以反馈激活交感神经系统，肾动脉外膜中还走行着交感神经传入纤维，通过脊髓将信号传入大脑的自主神经系统中枢，同时在双侧肾脏之间联系。血管紧张素Ⅱ也可以直接反馈作用于中枢神经系统。肾交感神经的解剖学和生理学特点为RDN治疗心力衰竭提供了理论支持。

20世纪初有学者发现内脏交感神经切除术可降低交感神经兴奋性，产生利钠、利尿、减少肾素释放的效果，其降压作用比药物治疗组更加显著，但是内脏交感神经切除的不良反应，如严重的体位性低血压、排汗增加，甚至括约肌功能障碍导致的大小便失禁等[5]，也非常明显。为探索一种既可以阻断肾脏交感神经又可以避免内脏神经切除导致的不良反应的方法，科学家们经过潜心研究，终于找到一种微创的去除肾脏交感神经的方法——经导管射频消融RDN。

经导管射频消融RDN是一种新型的微创介入手术，患者在局麻下，经大腿穿刺股动脉，将射频消融导管送至肾动脉内，通过低功率无线电频率能量传至肾动脉外膜，选择性的消融肾交感神经，达到阻断肾交感神经的作用。整个手术过程时间短，术后恢复快，且手术的并发症少。

4RDN治疗心力衰竭的研究进展

RDN彻底阻断了交感神经系统过度激活这一参与许多疾病发生发展的病理生理机制。在2009年，Schlaich等[6]发表了RDN临床研究结果，50例顽固性高血压患者实施了经导管射频消融术，发现RDN在降低高血压患者血压的同时减少去甲肾上腺素的溢出率，并且心脏磁共振成像显示患者左心室质量也有减少，初步验证了RDN的治疗效果以及安全性，之后各国科学工作者对于RDN治疗高血压又进行了一系列的临床研究。其中，Symplicity HTN-1实验采用经导管肾动脉交感神经消融治疗顽固性高血压，有153例顽固性高血压患者参与了这项实验，其2011年公布的术后2年的随访结果显示患者血压明显改善且未发现消融相关的并发症，亦证实RDN是有效、安全的[7]。随后Symplicity HTN-2研究[8]进行了多中心、随机对照的研究，其1年随访结果发现治疗效果没有明显减弱，随访期间也未出现消融治疗相关的并发症，如肾功能损害等，再次证实RDN治疗方法的临床可行性，但以上所有的实验都有实验样本小、后续随访时间短等缺陷。

因此，Symplicity HTN-3 作为一项多中心、前瞻性单盲对照研究，极大地克服了以上实验的不足，结果显示虽然血压没有明显改善，但却发现受试者左心室肥厚、左心室舒张功能以及射血分数得到显著改善[4]。Brandt等[9]在2012年对46例合并左心室肥厚的顽固性高血压患者进行了RDN，术后6个月组与18例对照组比较，结果显示除血压明显降低外，其左心室质量、左心室舒张功能以及射血分数亦均有明显改善。因此，人们开始思考RDN 在治疗心力衰竭中的应用价值。

首先，在慢性心力衰竭兔模型实验中，显示RDN可以减轻心肌纤维化和肥大、防止心肌重构，上调β受体和心肌细胞肌质网钙ATP酶，下调血管紧张素Ⅱ 1型受体，同时减少血浆B型脑钠肽、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ及抗利尿激素的水平，从而改善心功能的恶化[10]。在心肌梗死所致心力衰竭的鼠模型中，Hu等[11]比较了外科去除肾动脉交感神经和药物(β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)治疗心力衰竭的作用，发现去除肾动脉交感神经在调节交感神经、预防心室重构、改善心功能等作用明显优于药物治疗。

最近，Wang等[12]在犬科动物心力衰竭模型中发现RDN可以明显降低血清神经激素，包括脑钠肽、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等，同时改善心室收缩机械性不同步及左室射血分数。Verloop等[13]进行的多中心、随机对照实验选择了60例舒张性心功能不全伴高血压患者随机分为两组(射频消融组及常规治疗组)，结果表明RDN可能对心力衰竭患者存在有益的影响，特别是对射血分数保留的心力衰竭患者。Clayton等[14]利用快速起搏导致心力衰竭的兔模型验证了血管紧张素受体的表达依赖于交感神经的支配。Schiller等[15]也通过类似的实验验证了肾皮质血管的血管紧张素Ⅱ 1型受体表达增加，血管紧张素Ⅱ2型受体表达下降，这些改变能被去除肾动脉交感神经所阻止。同时发现单侧去肾交感神经能抑制交感神经兴奋，以利于心力衰竭兔的交感神经平衡。众多研究的结果均支持RDN能抑制交感神经和RAAS的激活，改善心功能。

2013年，Davies等[16]报道了REACH-Pilot实验中RDN治疗心力衰竭的临床实验结果。对7例美国纽约心脏学会心功能分级 Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭患者应用RDN治疗，术后随访6个月，结果显示患者的心力衰竭症状缓解，同时运动耐量明显增加。这项实验初步证明了RDN用于临床治疗心力衰竭是可行、有效、安全的，也预示了RDN用于临床治疗心力衰竭的希望。

5小结

以上动物实验和临床研究表明，RDN阻断肾脏交感神经活性达到降低全身交感神经系统活性的作用在许多基础及临床研究中取得了初步效果，预示RDN是治疗心力衰竭可行且安全有效的方法[17]。

目前的证据对于论证RDN的功效还有诸多不足。第一，研究的样本数量太小，许多研究中作者主观的排除了不利的实验结果，而选择了有意义的数据报告。第二，实验中的患者随访时间太短，有文献报告，对猪行RDN手术，在术后30 d开始交感神经功能逐渐恢复，180 d几乎完全恢复[18]，而且在肾脏移植的患者身上也发现肾脏交感神经的恢复，这都提示RDN的治疗疗效可能随着交感神经的恢复逐渐消失，为了更好评价RDN疗效的持续性，需要进行相关实验及大规模临床调查。第三，还有一个重要的问题，RDN的安全性也还需要更多的数据支持。虽然现在并没有肾动脉急性损伤发生的报告，但有学者称若采用光学相干断层扫描来评估肾动脉可以看到肾动脉壁小的溃疡及微血栓形成[19]。虽然也没有RDN术后6个月内肾动脉狭窄的病例报道，但动物实验发现RDN术后6个月肾动脉壁各层均发生了不同程度的变化，如增厚、纤维化等[20]，这些变化随时间的增加可能会导致肾动脉的狭窄等并发症。另外，若肾脏交感神经永久破坏了，那么人体对大出血、休克等应激反应会不会减弱？这些都是需要解答的问题。

综上所述，RDN在理论上是可行、有效、安全的，它或许将是治疗心力衰竭患者的一个潜在的选择，希望一些正在进行的临床试验可以提供更精确的评估RDN临床价值的材料。

[ 参 考 文 献 ]

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作者简介：罗秀林(1990—)，在读硕士，主要从事心力衰竭的治疗研究。Email: luoxiulin922926@126.com 通信作者：张烁(1968—)，主任医师，教授，博士，主要从事病毒性心肌病的治疗及发病机制、起搏及电生理研究。Email: zhangshuoemail@163.com

【中图分类号】R541.6

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.013

收稿日期:2015-12-28修回日期:2016-01-20

Renal Sympathetic Denervation for Heart Failure—Hopes or Hypes

LUO Xiulin1, ZHANG Shuo1,2

【Abstract】Heart Failure(HF), is the final outcome for almost all kinds of heart diseases, which accounts for millions of people hospitalized annually, making it a highly important public health issue. Although pharmacological therapy and some non-drug treatments have been approved to improve the symptoms and survival rates in HF patients, many limitations remain. The sympathetic nervous system has long been recognized as a potential target for therapy in HF. In the past 5 years, renal sympathetic denervation has emerged as a novel approach to decrease sympathetic activity, and has been shown to significantly improve HF outcomes in both HF animal models and patients[1]. And the REACH-Pilot study has provided the initial clinical evidence that renal sympathetic denervation was feasible, potential effective, and safe in patients with HF[2].

【Key words】Heart failure; Renal sympathetic denervation; Sympathetic nervous system