n-3多不饱和脂肪酸对心血管疾病的临床应用

史敬　综述　马依彤　审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐830054)



n-3多不饱和脂肪酸对心血管疾病的临床应用

史敬综述马依彤审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐830054)

【摘要】近年来大量的研究发现,n-3多不饱和脂肪酸对控制和避免心脏系统疾病及相关慢性疾病发生风险会产生极其良好的作用,但是目前大多数临床医生对n-3多不饱和脂肪酸的认识仍停留在保健品的层面,阐述n-3多不饱和脂肪酸与心血管疾病关系的既往研究成果以及近来的研究进展,大量证据表明,n-3多不饱和脂肪酸在一些慢性相关疾病如冠心病、高血压、糖尿病等中发挥着重要的作用,将n-3多不饱和脂肪酸作为疾病常规治疗的一种有益补充是一种有效并且可行的方案,必将使我国更多的心血管疾病患者获益。

【关键词】:冠心病；高血压；糖尿病；n-3多不饱和脂肪酸

n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs),因PUFAs中第一个不饱和键出现在碳链甲基端的第三位,故称之为n-3 PUFAs,也被称为ω-3 PUFAs。重要的n-3 PUFAs包括α-亚麻酸(alpha-linolenic acid,ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)。近年来大量的研究发现,n-3 PUFAs有减少心血管疾病死亡、心源性猝死的发生以及降低三酰甘油(TG)水平等作用,但是目前大多数临床医生对n-3 PUFAs的认识仍停留在保健品的层面,实际上n-3 PUFAs可以产生的心血管保护作用远远超出一般保健品所能达到的功效。回顾以及阐述n-3 PUFAs与心血管疾病关系的既往研究成果以及近来的研究进展,让更多的临床一线医生以及研究人员认识到n-3 PUFAs可能产生心血管保护作用,推动该药进一步的研究以及临床的应用。

1高血压

n-3 PUFAs被认为有一定的降血压的作用,国内外的横断面研究通过检测对象的血压以及长链n-3 PUFAs的血清浓度,均得出相同的结论:n-3 PUFAs的血清浓度与其动脉压及脉压呈负相关[1-2]；其余研究也得出相似的结论[3-4],Shantakumari等[5]通过包含100例对象的随机对照研究证实在给予基础降压药物的同时给予n-3 PUFAs的补充可以显著地提高降血压的效果,Morriss等的meta分析指出,长期服用n-3 PUFAs可以降低患者的血压3.4/2.0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[1],动物实验同样证明了向大鼠的中央静脉注射DHA可以在不影响呼吸频率和心率的前提下大幅度降低其动脉血压；其降血压的可能机制是通过上调血管紧张素转换酶2活性[6]以及直接激活大电导钙离子激活的钾通道而起到扩血管降低血压的作用[7-8],促进内皮释放一氧化氮(NO)和前列环素,改善大动脉顺应性,调节血管反应性等。总而言之,大量的证据表明,n-3 PUFAs对于血压的控制可以起到良好的作用。

2冠心病

北京同仁医院的一项随机对照研究招募了62例经颈动脉超声证实存在颈动脉粥样硬化的高血压患者,随机分为2组:试验组(高血压常规治疗+omega-3脂肪酸22.5 mg每日3次)和对照组(高血压常规治疗),观察随访8周后发现omega-3脂肪酸治疗能使患者的血管内皮功能得到一定的改善, 能减少颈动脉内膜的厚度, 有一定的抗动脉粥样硬化的作用[9]。2013年Urabe等[10]的一项临床研究招收了172例受试者(平均年龄:68.2岁,男性占64%,入选前均接受6个月的正规他汀类药物治疗),监测其血清中EPA、DHA的含量,同时通过冠状动脉CT血管造影术检查明确患者冠状动脉斑块形成情况,结果显示:低血清EPA组对比高血清EPA组显示出更高的3支血管斑块形成率(62% vs 43%,P=0.015),更高的未钙化斑块形成率(74% vs 52%,P=0.001 6),更高的广泛的(≥2段)非钙化斑块形成率(56% vs 34%,P=0.003 6)以及高风险斑块(CT扫描最小密度<39 Hu,重塑指数>1.05)形成率(43% vs 22%,P=0.003 4)；而血清DHA等级与以上相关指标无明显相关性。有研究表明,女性血清DHA水平高于平均水平时,冠状动脉粥样硬化进程平均延长3.2年[11]。在流行病学研究中也有证据表明长期食用鱼或长链的n-3脂肪酸可以有效降低心血管疾病死亡率的风险[12],但上述流行病学研究的人群中男性比例均较高,Hu等[13]的护士健康研究收录84 688例均无心血管疾病及癌症的女护士,随访16年,记录对象每周吃鱼次数以及有无摄入n-3 PUFAs,随访过程中有1 513例发生冠心病(CHD) (484例CHD死亡，1 029例非致命性心肌梗死),在校正年龄、吸烟以及其他心血管危险因素后得出结论:女性中,每周吃鱼较多和吃鱼摄入较多的n-3 PUFAs与CHD的发病率以及危险性呈负相关,在CHD致死率上的表现尤为明显。关于omega-3脂肪酸对CHD的发生、发展的作用机制,研究认为omega-3脂肪酸对存在动脉粥样硬化患者的血管内皮功能有一定的改善作用。也有研究认为omega-3 多元不饱和脂肪酸可以抵消发生在脂肪组织、肝脏和骨骼肌代谢异常,如过度TG积累、组织炎症或胰岛素抵抗,以此起到预防以及延缓CHD的进程的作用[14]。

3心律失常

n-3 PUFAs被认为具有广泛的抗心律失常作用,动物实验表明,对于急性心肌梗死以及心肌梗死后的动物模型,n-3 PUFAs可以显著提高模型的心率变异性,提高心室颤动阈,减少室性心律失常的发生[15]。在Kumar等[16]的非盲随机对照研究中,178例经过电复律治疗的持续性心房颤动患者被分为n-3 PUFAs组(每日6 g鱼油)和对照组,在242 d的随访过程中,n-3 PUFAs组中有38.5%出现心房颤动的复发,而对照组则有77.5%的心房颤动复发率,表明n-3 PUFAs能减少持续性心房颤动的复发。Mayyas等[17]通过研究犬的心脏手术后模型发现n-3 PUFAs对持续性心房颤动有治疗效果；但对于n-3 PUFAs的抗心律失常作用尚存在较大争议,Belevych等[18]使用了心肌梗死后心室颤动的犬类模型,分为安慰剂组和n-3 PUFAs(1～4 g/d)组,而得出的结论提示n-3 PUFAs可能会增加心肌梗死对象发生室性心律失常的概率。2013年发表的一篇系统回顾认为n-3 PUFAs对减少术后心房颤动的发生或复发没有帮助[19]。同一年1项包含有586例临床确诊的阵发性心房颤动患者的随机对照研究表明,在每日补充1 g n-3 PUFAs之后并没有减少其心房颤动的复发[20]。根据目前的研究,n-3 PUFAs抗心律失常的可能机制包括对动作电位时程、膜兴奋性及传导的影响,以及使钠通道的失活阈值左移,降低细胞的兴奋性,还可能是通过介导心肌细胞的钙转运机制,调节细胞内钙离子水平[21]。临床上心律失常发生是多种原因共同作用的结果,所以n-3 PUFAs发挥的抗心律失常作用同样是其各种机制的综合作用且具有多样性；但根据目前的研究结果,临床应用n-3 PUFAs治疗心律失常有必要进一步研究,尽可能发挥其最大的抗心律失常作用。

4脂质代谢异常和糖尿病

脂质代谢异常被认为是多种心血管疾病的发生发展的条件,调节脂质代谢对于心血管疾病的预防以及治疗均有重要作用,2012年发表的1项大型随机对照研究共招募了18 645例志愿者,随机分为EPA治疗组和对照组,通过5年的跟踪随访,证实EPA可以明显地降低EPA治疗组对象血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平,从而降低患心血管疾病的风险[22]。关于血脂代谢,Reis等收集了自1990～2014年报道的关于应用n-3 PUFAs对合并2型糖尿病的高TG血症影响的文献,回顾分析后认为补充n-3 PUFAs可以明显改善患者的TG水平,同时不对患者的糖代谢水平产生任何不利影响。2009年的一篇荟萃分析共纳入了25篇随机对照研究,指出高TG血症患者每增加1 g鱼油制剂的摄入,可使血清TG平均降低0.09 mmol/L,LDL-C平均降低0.15 mmol/L,而使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)平均增加0.04 mmol/L[23],动物实验指出,高含量DHA/EPA TG能降低模型小鼠血清中TC、TG以及LDL-C的含量,显著提高HDL-C含量,降低LDL-C/HDL-C之比[24],研究者对小鼠饮食干预6周和13周,添加ALA后小鼠LDL-C水平发生了显著的下降[25],一项双盲的随机对照研究将42例受试者分为辛伐他汀+omega-3脂肪酸组与辛伐他汀+安慰剂组,omega-3脂肪酸组治疗后,TC、TG、non-HDL-C较基线分别显著降低[(1.06±0.74)mmol/L 31.1%、(0.35±0.58)mmol/L 6.3%、(0.44±0.58)mmol/L 10.4%P<0.05],提示辛伐他汀加用国产omega-3脂肪酸调脂治疗CHD及其等危症合并混合性血脂异常患者安全有效。其余研究也得出n-3 PUFAs与他汀类药物合用可以降低其剂量,减少不良反应,增加他汀类药物的降脂和抗炎效果[26]。n-3 PUFAs的调节血脂的机制尚未完全明确,可能机制包括:ALA可通过作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的配体而活化PPARγ,活化后的PPARγ上调B族Ⅰ型清道夫受体的表达从而促进胆固醇的逆转运过程。也有研究认为高含量 DHA/EPA 可显著抑制固醇调节元件结合蛋白-1c、脂肪酸合成酶(FAS)、苹果酸酶(ME)、葡萄糖6磷酸脱氢酶等脂肪合成基因 mRNA表达,有效上调PPAR-α和肉碱棕榈酰转移酶(CPT-1)等脂肪分解基因mRNA 的表达。高含量DHA/EPA还可以有效降低大鼠肝脏脂肪合成相关酶FAS和ME活力；增强CPT-1和过氧化物酶体β-氧化酶系的活力,提高线粒体和过氧化物酶体的β-氧化进程,促进体内脂肪酸的β-氧化[27]。

糖尿病长期无法纠正,会发生全身大血管病变、微血管病变和自主神经病变,可能出现或者加重已有的CHD、心肌病、心律失常甚至心功能衰竭。Zheng等[28]2012年发表的系统回顾以及荟萃分析纳入24个前瞻性随机对照研究,共包括545 275例参与者(包括24 509例2型糖尿病患者),结论是海洋n-3 PUFAs在亚洲人群中可以对2型糖尿病的预防产生有益的影响,2010年Huang等[29]为了明确n-3 PUFAs与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系,在中国进行了一项病例对照研究,招募了182例2型糖尿病患者以及180例健康的对象,在性别、年龄和身体质量指数等偏倚得到控制的基础上得出结论:血清等离子体n-3 PUFAs等级与空腹以及随机血糖均呈明显的负相关,并且进一步指出增加血清等离子体n-3 PUFAs能够改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。也有研究表明膳食中适当提高n-3 PUFA摄入有利于提高胰岛素敏感性,与肖新才等[30]得出研究结果类似。动物实验也证实,DHA可以改善2型糖尿病大鼠全身和肝脏的胰岛素抵抗。作用机制考虑为DHA通过下调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的“TNF-α-TAK1-JNK”炎症信号通路,解除了对胰岛素“Ins/IRS-PI3K-AKT”信号的抑制,改善肥胖2型糖尿病肝脏的胰岛素抵抗[31]；但也有研究提示:n-3 PUFAs对2型糖尿病大鼠的空腹血糖、胰岛抵抗和胰岛细胞分泌功能都没有改善作用[32]。虽然目前n-3 PUFAs对血糖以及脂肪代谢影响的机制仍有待进一步发现,但其调节血糖以及血脂代谢的积极作用可能产生临床效益值得期待。

与此同时,查阅文献的过程中出现了一个有趣的现象,以往的关于n-3 PUFAs随机对照研究,大部分2005年之前的研究均得出n-3 PUFAs可以降低患者心血管疾病发病率以及病死率的结果,而之后很多随机对照研究尤其是西方的研究则得出二者没有相关性的结论。关于这点,Sekikawa等[33]提出了一个观点，以往的研究和近来的研究关于n-3 PUFAs对心血管有无保护作用上有差别,可能是n-3 PUFAs剂量存在差异,样本量大小不同,以及过去和近来研究中对象心血管基础疾病治疗方案的差异以及饮食差异尤其是食用鱼类次数的差异,Sekikawa的荟萃分析仍然认为n-3 PUFAs与CHD发病呈负相关。

综上所述,目前大量证据表明,n-3 PUFAs可以在一些慢性相关疾病如CHD、高血压、糖尿病等疾病中发挥着重要作用,应当积极推广该药在中国的临床应用,将n-3 PUFAs作为疾病常规治疗的一种有益补充是一种有效并且可行的方案,必将使中国更多的心血管疾病患者获益。

[ 参 考 文 献 ]

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作者简介：史敬(1991—),在读研究生,从事冠心病、高血压病研究。Email: 455275239@qq.com

【中图分类号】R54

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.016

收稿日期：2015-11-26修回日期：2015-12-23

Effects of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Disease

SHI Jing,MA Yitong

【Abstract】In recent years,many studies have found that n-3 polyunsaturated fatty acids can produce very good effect to control and avoid heart system disease, and related chronic disease risk. But even now,most clinicians consider n-3 polyunsaturated fatty acids as healthcare products. Previous research results and recent research progress of relationship between n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease are introduced in this paper. Evidence suggests that n-3 polyunsaturated fatty acids plays an important role in some chronic diseases such as coronary heart disease, high blood pressure, diabetes and other diseases. Consuming n-3 polyunsaturated fatty acids can be a beneficial supplement of conventional treatment.

【Key words】Coronary heart disease；Hypertension；Diabetes ;n-3 Polyunsaturated fatty acids