心源性恶病质发病机制的研究进展

查凤艳　综述　覃数　审校

(1.重庆医科大学研究生院，重庆400016；2. 重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)



心源性恶病质发病机制的研究进展

查凤艳1综述覃数2审校

(1.重庆医科大学研究生院，重庆400016；2. 重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)

【摘要】心源性恶病质是慢性充血性心力衰竭晚期的并发症之一，表现为体质量下降、人体组分改变及多系统平衡紊乱。其发病机制复杂，目前尚未完全明确，普遍认为是多因素综合影响所致。

【关键词】心力衰竭；心源性恶病质；发病机制

心源性恶病质是慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)晚期的一种严重并发症，表现为进行性体质量下降，伴有人体组分改变和多个系统的平衡紊乱，是病情危重的预测指标之一。心源性恶病质的定义尚无统一标准，目前较广泛应用的是Anker等[1]的标准，需同时满足以下两点：(1)患者CHF病程超过6个月 ，除外其他可造成恶病质的疾病(如恶性肿瘤、严重感染、甲状腺功能亢进症、肝脏疾病、慢性肾脏病等)；(2)与原体质量相比，非水肿状态的体质量(即净体质量)减少超过7.5%，前者定义为心脏病发生前的体质量， 若疾病早期患者体质量增加，则以起病后最高体质量为准。近年来，随着对心源性恶病质的广泛关注，其发病机制逐渐成为研究热点，现阐述其发病机制的研究进展。目前普遍认为心源性恶病质是营养不良、胃肠道改变、代谢失衡、免疫-神经激素激活等多因素综合影响所致。

1营养不良

终末期心力衰竭患者常伴有厌食、恶心等消化道症状及胃肠道的淤血、水肿，前者可导致营养摄入不足，后者可造成消化吸收功能障碍，从而易出现营养不良，致使体质量下降，是严重心力衰竭患者发生心源性恶病质的主要原因之一。其中，心力衰竭患者出现厌食等消化道症状的可能原因有：(1)体质及精神性因素如疲乏、虚弱、呼吸困难、抑郁常导致食欲不振；(2)医源性因素： 日常多次服药、低盐饮食以及服用洋地黄类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂等，洋地黄类药物常导致恶心、呕吐，ACEI如卡托普利可影响味觉，长期大剂量使用利尿剂可降低血钾及锌浓度，进而分别影响肠道蠕动功能及味觉[1]；(3)神经内分泌性因素 von Haehling等[2]认为，下丘脑是调节食欲的重要部位，下丘脑侧叶的“摄食区域”受刺激时促进摄食，下丘脑中叶的“饱食中枢”受刺激时则摄食终止。多种神经肽参与下丘脑对食欲的调节，如神经肽Y、瘦素、黑皮质素、脂联素、胃促生长素等。在心力衰竭患者中，调节食欲的神经肽作用失衡[2]。

2胃肠道改变

越来越多证据表明胃肠道改变(包括胃肠道结构改变、功能改变、肠道血流减少)在心源性恶病质的发生发展中发挥重要作用。(1)胃肠道结构改变：Sandek等[3]的研究发现，心力衰竭患者的胃肠道结构改变，如肠道粘膜水肿，可导致肠壁增厚，肠壁内胶原含量增加，毛细血管壁与肠道细胞间距离增加，最终引起肠道细胞本身营养不良及肠道吸收障碍；(2)胃肠道功能改变：据Arutyunov等[4]的文献报道，心力衰竭患者可发生肠道功能改变，使肠道细胞旁通透性增加，从而对蛋白质及脂肪的吸收减少；(3)肠道动脉血流减少：Sandek等[5]对65例心力衰竭患者及25例正常对照者进行研究，分别测定其肠道血流、肠壁厚度、血清脂多糖抗体等，结果发现，与对照组相比，心力衰竭患者肠系膜上、下动脉及腹腔动脉收缩期血流降低30%～43%(P>0.01)，其中，心源性恶病质患者最低，从而提出心源性恶病质的发生可能与心力衰竭患者肠道动脉血流减少相关。

3代谢失衡

早在1964年就有学者分析了心源性恶病质的发病机制并提出，心源性恶病质的主要致病因素是细胞缺氧。细胞缺氧造成中间代谢效率低下，机体的分解代谢增加，合成代谢降低。分解及合成代谢的平衡状态在骨骼肌降解中有突出作用，使其获得了越来越多的关注。在骨骼肌内存在多种蛋白水解通路，其中，泛素-蛋白酶体系统是负责横纹肌细胞内蛋白质降解的最重要途径之一[6]。有研究证明，肌肉蛋白质水解是由心力衰竭系统性的影响产生活性氧所诱导的。活性氧激活核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，随后激活泛素-蛋白酶体通路，造成收缩蛋白降解，肌肉减少[7]。许多其他相互关联的激素系统促进消耗过程，比如生长激素、胰岛素等。GH是一种肽类激素，参与能量调节、人体生长和成熟。GH的合成代谢作用主要是通过激活促生长因子发挥作用，尤其是胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)，IGF-1在骨骼肌生长方面起关键作用。Isgaard等[8]的研究发现，与非恶病质心力衰竭患者及正常对照组相比，心源性严病质患者体内生长激素水平升高，但IGF-1水平降低。有学者提出假设，生长激素与IGF-1水平不一致可能提示心源性恶病质患者存在获得性的生长激素抵抗。胰岛素具有调节血糖、促进底物利用等功能，是最强的合成代谢激素。Swan等[9]早在20多年前就提出CHF时胰岛素信号功能受损。有文献报道，在CHF患者中，胰岛素抵抗与CHF的严重程度直接相关。Donehner等[10]在一项纳入41例CHF患者及21例对照者的研究中发现，和对照组相比，CHF患者的血清胰岛素水平升高，胰岛素敏感性降低31%(P<0.01)，胰岛素抵抗可影响到合成代谢，并促进肌肉萎缩[11]。近来，许多其他激素被发现参与调节饮食摄入及能量平衡，如胃促生长素、神经肽Y、瘦素等[2]。

4免疫及神经激素激活

4.1免疫激活

Levine等[12]发现，心力衰竭患者尤其是恶病质患者血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)质量浓度升高。SOLVD[13]及VEST[14]等研究发现，TNF-α是心力衰竭预后标志物之一，也是心源性恶病质中体质量减轻的最强的预测因子之一。在动物实验中，将产生TNF-α的细胞分别植入动物骨骼肌和脑组织中，前者将诱发恶病质，而后者则产生严重的厌食[15]。目前，TNF-α导致心源性恶病质的机制尚未完全明确，可能与NF-κB激活[2]、肠道通透性改变、内皮功能障碍、红细胞生成抑制、自由基清除酶活性降低、骨骼肌血流量减少、肌肉蛋白质功能变化、骨骼肌程序性细胞死亡和肌肉蛋白水解等[16]相关。近年来，其他细胞因子，如促炎因子白介素-6(interleukin 6，IL-6)和IL-1家族以及抗炎症因子IL-10家族和转化生长因子β，也先后被证实与心源性恶病质的发生相关。心力衰竭患者体内细胞因子增多可能与多种因素相关[17]，如：(1)损伤心肌细胞本身可以表达并产生炎症介质；(2)心力衰竭时血流动力学负荷、神经激素的激活、缺血缺氧和组织低灌注促进炎症介质产生释放；(3)肠道细菌内毒素的吸收增加，有研究证实，心力衰竭时肠壁水肿及肠道通透性增加，大量内毒素进入血液循环[18]，血浆内毒素浓度升高。von Haehling等[19]的研究表明，内毒素是强效的免疫激活物，可以促进各种细胞因子产生。

4.2神经激素激活

严重心力衰竭多表现为低心排血量、低血压、低组织灌注，从而导致神经激素的激活，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、钠尿肽系统、精氨酸血管加压素系统等[20]。有假说认为，心力衰竭中神经激素的激活可导致食欲改变、基础代谢率升高，还可诱发炎症介质的活化，参与心源性恶病质的发生发展。

4.2.1交感神经系统激活

Anker等[21]的研究发现，与非恶病质的心力衰竭患者相比，心源性恶病质患者体内去甲肾上腺素、肾上腺素血浆浓度升高，提示交感神经系统激活可能参与恶病质的发生。心力衰竭患者去甲肾上腺素及肾上腺素均可造成合成代谢增加，基础能量消耗增加[22]。离体实验证实，儿茶酚胺也可诱导炎症细胞激活，促进细胞因子产生，促进恶病质的发生[23]。此外，神经系统激活常伴随心力衰竭患者患病率及病死率的改变，应用抑制交感神经系统激活的药物有效降低了心力衰竭的患病率及病死率，表明交感神经系统激活在心力衰竭的进展中有重要作用[24]。

4.2.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

研究表明，心源性恶病质患者的血浆肾素、醛固酮及血管紧张素质量浓度升高，尤其是血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)[25]。大量研究表明，AngⅡ可导致骨骼肌萎缩，参与心源性恶病质的形成。Yoshida等[26]提出，AngⅡ使血液循环中细胞因子及激素增加，如TNF-α、IL-6、血清淀粉样蛋白A、糖皮质激素等参与调节骨骼肌蛋白合成及降解，可能机制有：(1)IGF-1信号通路改变、泛素-蛋白酶体系统活化等导致骨骼肌蛋白降解增加；(2)下丘脑促进食欲的神经肽(如神经肽Y、食欲素等)表达下调，导致食欲减退，骨骼肌蛋白合成下降。Du Bios等[25]的研究发现，心力衰竭患者AngⅡ浓度明显升高，AngⅡ通过激活转录因子EB、蛋白激酶D1、组蛋白去乙酰化酶5等信号通路，诱导骨骼肌萎缩，促进心源性恶病质形成。也有学者提出，AngⅡ通过与骨骼肌干细胞的血管紧张素受体结合，抑制骨骼肌干细胞增殖，使骨骼肌再生能力降低[27]。不同的受体在细胞分化的不同阶段产生的效应不同[26]，Ang Ⅱ在调节骨骼肌细胞的再生中有重要地位。临床试验证实，使用ACEI[27]或者β受体阻滞剂[28]可以降低体质量下降的概率，延缓心力衰竭发展为心源性恶病质。

5小结

心源性恶病质的发病机制复杂，目前尚不完全清楚，普遍认为多种因素共同参与心源性恶病质的发生发展。随着心源性恶病质发病机制的更多发现，为我们延缓及干预心源性恶病质提供了更多思路，如营养治疗、微量营养元素的补充、刺激食欲；抑制肠道细菌生长，减少内毒素的生成，释放及加速其清除；使用特异性的TNF-α抗体、改善胰岛素及生长激素抵抗；使用免疫调节剂、神经激素系统封闭等。

[ 参 考 文 献 ]

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作者简介：查凤艳(1990—)，住院医师，硕士，主要从事心源性恶病质相关机制研究。Email：1252376327@qq.com 通信作者：覃数(1957—)，主任医师，博士，主要从事心力衰竭的神经内分泌与心肌重塑机制研究。Email：1296224271@qq.com

【中图分类号】R541.6

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.017

收稿日期：2015-12-10修回日期：2016-01-21

Advances in Pathogenesis of Cardiac Cachexia

ZHA Fengyan1, QIN Shu2

【Abstract】Cardiac cachexia is a serious complication of advanced congestive heart failure that is characterized by reduced weight gain, changes in body composition and balance disorders. Its pathogenesis is complex and not yet entirely clear and is caused by multiple factors.

【Key words】Heart failure; Cardiac cachexia; Pathogenesis