婴儿期抗生素暴露与儿童支气管哮喘发病的相关性研究进展

刘彤彤综述，符　州审校（重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心，重庆400010）

婴儿期抗生素暴露与儿童支气管哮喘发病的相关性研究进展

刘彤彤综述，符州△审校（重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心，重庆400010）

哮喘；抗菌药；肠/微生物学；年龄因素；儿童；综述

支气管哮喘，简称哮喘，是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状，伴可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度随时间而变化［1］。哮喘是儿童最常见的气道慢性疾病，全球6～7岁儿童哮喘的患病率高达10%，与发展中国家相比，发达国家儿童哮喘患病率更高［2］，但近十年来发展中国家儿童哮喘患病率也呈逐年增长趋势［3］。哮喘已然成为威胁全球儿童健康的重大问题。其发病机制目前尚不完全明确。哮喘的发病具有个体差异性，是多种因素共同参与和作用的结果，如遗传因素、环境因素及宿主因素等；“卫生假说”提出生命早期微生物的暴露，可以减少儿童日后发展为过敏性疾病的概率；那么基于卫生假说的观点，婴儿期应用抗生素减少细菌的暴露机会，进而很有可能增加儿童患某些过敏性疾病的风险。近年来众多研究发现，生命早期抗生素的应用可能增加了儿童哮喘的发病风险。但也有部分研究认为生命早期抗生素暴露与哮喘发病并不相关，是由于哮喘家族史及呼吸道感染共同混淆所致。并且不同抗菌谱药物在增加哮喘发病风险方面相关性不尽相同。本文就婴儿期抗生素暴露与儿童哮喘发病相关性作一综述。

1　婴儿期应用抗生素增加哮喘发病的可能机制

“卫生假说”认为，生命早期细菌及其他微生物的暴露可以通过激活免疫系统，使机体产生免疫耐受，故可以降低哮喘及某些过敏性疾病的发生率。然而自近代以来由于公共卫生改善、抗生素的应用，细菌暴露率较之前显著降低，对婴幼儿免疫系统刺激作用减弱，导致儿童哮喘及其他过敏性疾病发病率呈逐年上升趋势。近年来就有相关研究发现婴儿期细菌暴露对哮喘发生有拮抗作用。Hesselmar等［4］研究发现，用手洗碗的家庭，儿童患哮喘的危险度明显降低（OR为0.57，95%CI为0.37～0.85），并且食用发酵食物及在农场购买食物的儿童哮喘发病率更低；且Solis Soto等［5］的研究进一步证实，居住在玻利维亚郊区的孩子哮喘患病率更低。

肠道菌群失调可能影响免疫应答，故被认为是诱发哮喘的重要因素。在婴儿期肠道菌群还未能够稳定地定植，容易受外界因素的影响而发生种类及数量的变化。生命早期正处于人体免疫系统发育阶段，容易在外界影响因素作用下发生免疫应答紊乱，进而出现过敏性疾病。生命早期抗生素过早的暴露，抗生素抗菌谱越广，抗生素累计剂量越大，必然越容易发生肠道菌群的紊乱，引起免疫应答紊乱，进而增加哮喘的发病风险。肠道菌群失调通过诱导与哮喘相关的某些细胞及细胞因子产生，进而参与其发病过程，其诱发哮喘的相关机制为：（1）肠道菌群紊乱后，诱导免疫紊乱，造成Th2应答占优，因此Th1/Th2免疫应答失衡，故变应性疾病发病风险增加［6］。（2）Th17细胞主要产生IL-17等哮喘相关细胞因子［7-8］，用抗生素诱导的肠道菌群紊乱小鼠模型，诱导其肺部炎性反应，结果显示，与对照组比较，实验组肺组织中Th17和IL-17水平显著增高。这在分子细胞水平上证明了抗生素对诱发哮喘的可能机制［9］。（3）Treg细胞具有免疫调节作用，其调节作用可以减轻对哮喘患儿气道的炎性反应，进而对哮喘发病有保护作用。有研究发现，Treg细胞的缺乏可以引起肠道组织及肺组织中出现Th2型的病理改变［10］；在万古霉素处理后的新生小鼠，其血液中Treg细胞计数较对照组明显减少［6］。早期应用抗生素可能会对人体免疫调节细胞产生影响，进而导致哮喘发生。

2　婴儿期抗生素暴露与儿童哮喘发病的相关性

相对于窄谱抗生素，广谱抗生素更易增加儿童哮喘发病危险，这可能与广谱抗生素抗菌谱广，更易影响呼吸道、肠道等固有菌群的平衡，尤其是肠道菌群打破后可能影响儿童抵御变应性致敏免疫系统的健康发展，进而增加过敏性疾病发病［11］。Almqvist等［12］对抗生素种类与儿童哮喘药物的处方分配行回归分析发现，抗革兰阳性菌抗生素与儿童哮喘用药密切相关，可以从侧面说明抗革兰阳性菌抗生素可能较抗革兰阴性菌抗生素更易增加儿童哮喘发病风险；但是，由于儿童革兰阳性菌呼吸道感染是引起抗生素应用的常见病因，故此结论有可能受呼吸道感染的影响。

婴儿期抗生素的暴露剂量及次数越多，发生哮喘的风险越高［13］，此相关性存在剂量效应关系；随着抗生素暴露次数的增加，哮喘患病风险也依次递增，随访至7岁时，暴露次数大于或等于4次时，哮喘的患病率增加了1.8倍；抗生素暴露的增加也与增加其他过敏性疾病发生相关，如湿疹、过敏性鼻炎等［13］。国内也有研究报道，1岁以内应用抗生素大于3次可以明显增加儿童在年长儿期患哮喘的风险［14］。

3　婴儿期抗生素暴露是增加儿童哮喘发病的危险因素

与成人及年长儿比较，出生后1年内，婴儿因各个系统发育不够完善，抵御外界微生物入侵的能力较弱，尤其在出生半年后，易发生各个系统的感染，呼吸系统的感染尤其常见。因此抗生素应用较为频繁，其中不乏抗生素过度使用及滥用的情况。一项对4岁前儿童抗生素应用情况调查研究发现，在9～12月龄儿童使用抗生素最多［15］；20世纪80年代末至90年代初儿童抗生素应用呈明显上升趋势，这与发展中国家儿童哮喘患病率逐年上升的趋势存在时间一致性，因此有理由推测，婴幼儿期应用抗生素可能增加了儿童在学龄期发展为哮喘的风险［16］。

有回顾性研究显示，1岁以内暴露于抗生素增加喘息发生率，且与持续喘息相关，最终增加哮喘发病风险［17］；这与“卫生假说”相一致；Rusconi等［18］对16 933名6～7岁儿童调查问卷结果的回顾性研究发现，出生1年内抗生素应用与2岁时喘息发生、持续性喘息密切相关（OR分别为3.76、3.06，95%CI分别为3.31～4.27、2.60～3.60）；Foliaki等［19］进行的一项多中心的回顾性研究中共纳入了来自29个不同国家研究中心的193 412名儿童，发现出生1年内抗生素应用与儿童在6～7岁时患哮喘明显相关（OR为1.96，95%CI为1.85～2.07）；在调整有可能影响哮喘发病的危险因素，如喂养方式、性别、父母哮喘病史及吸烟史等因素后仍显示有明显相关性（OR为1.70，95%CI为1.60～1.80）；另外有研究发现婴儿期抗生素暴露，同样会增加鼻炎及湿疹发病风险［14］。

由于回顾性研究大多采用调查问卷的方式进行，通过回忆环境暴露因素来研究抗生素暴露与哮喘发病关系，因此必然存在回忆偏倚，故与健康儿童比较，哮喘患儿更多地被报道婴儿期抗生素应用［20］。另外，婴儿期儿童易患各种感染性疾病，尤其是呼吸道感染，所以婴儿期呼吸道感染很有可能对该相关性产生影响；因此，进行前瞻性的研究及系统评价很有必要。

前瞻性研究中也支持此相关性［21-22］，且新生儿期抗生素暴露对哮喘发病的影响可以持续至学龄期；但有研究发现，此相关性并不存在，Goksör等［23］对来自瑞典西部的5 044名新生儿进行初生队列研究，分别在研究对象6个月、4.5岁、6岁、8岁时随访其抗生素暴露及哮喘是否发生，结果在8岁时，有5.7%患儿确诊哮喘，其中65.0%为过敏性哮喘，35.0%为非过敏性哮喘；且发现初生1周内广谱抗生素暴露为增加学龄期儿童哮喘发病的独立危险因素。也有部分研究认为此相关性并不存在，出生1年内抗生素暴露可能对哮喘发病有保护作用［24］，这可能与研究设计、回忆偏倚、儿童呼吸道感染等因素的混淆有关。Risnes等［21］在校正出生1年内呼吸道感染因素，并且排除所有6个月内哮喘患儿影响因素后，研究仍支持婴儿期抗生素暴露与哮喘患病明显相关（OR为1.52，95%CI为1.07～2.16）；该研究还发现，儿童在1岁内无下呼吸道感染史，出生半年内有抗生素暴露，同样会增加3岁时哮喘患病率，Marra等［25］对出生后1年内抗生素暴露与儿童哮喘关系行meta分析，合并总体数据后显示此相关性显著（OR为2.05，95%CI为1.41～2.99），与前瞻性研究（OR为1.12，95%CI为0.88～1.42）相比，回顾性研究的相关性更为显著（OR为1.12，95%CI为0.88～1.42）；抗生素暴露剂量与哮喘相关性分析中，仅有回顾性研究显示不显著的相关性（OR为1.37，95%CI 为1.18～1.60）；由此看来，meta分析证据质量分级高，但由于纳入的文献设计、纳入对象不能做到完全统一，故仍存在偏倚。所以仍需大样本、前瞻性的研究予以证实。

4　小结与展望

抗生素在婴儿期的暴露可能引起肠道菌群失衡，进而导致免疫应答紊乱最终增加支气管哮喘发病风险因素；不同抗菌谱、不同的暴露剂量对增加发病风险的作用不同。在诸多回顾性研究中此相关性十分密切，但是由于回顾性研究的研究方法不一，多数研究的抗生素暴露信息源于患儿家属，而非医疗资料，因此受回忆偏倚影响很大，即使去除呼吸道感染等可能的影响因素，回忆偏倚也是无法克服的，故结果可能会受影响。而对于前瞻性研究，失访率高，也容易受呼吸道感染的影响，在去除此因素后，相关性有所下降；故仍需大样本的、设计更为合理的前瞻性研究来证实此结论。

对于临床医生而言，婴儿期抗生素暴露会增加儿童患哮喘的风险，这一结论应值得引起足够的重视；婴幼儿，尤其是婴儿易患感染性疾病，故抗生素在儿科临床应用十分广泛，且不乏抗生素滥用的情况，因此也为临床规范抗生素的应用敲响警钟。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.025

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（2016-02-03）