水痘-带状疱疹病毒的免疫逃逸机制

赵阳 杨慧兰

水痘-带状疱疹病毒的免疫逃逸机制

赵阳 杨慧兰

水痘-带状疱疹病毒初次感染人体后，易引起水痘，感染控制后，病毒潜伏在感觉神经节内，当机体免疫力降低时，病毒被再次激活，在神经元内大量复制并经神经元突起传播至皮肤后引起带状疱疹。机体拥有强大的免疫监视系统，能及时清除突变或病毒感染的细胞。水痘-带状疱疹病毒要成功地在体内复制、扩散和引起皮损，或者长期潜伏于神经节，必需具备能够编码逃避免疫防御的功能。对水痘-带状疱疹病毒限制机体免疫识别，影响相关免疫分子表达下调，干扰抗原提呈等多种机制进行概述。

疱疹病毒3型，人；免疫；逃逸反应；干扰素类；NF-κB

水痘-带状疱疹病毒（VZV）主要通过飞沫传播，初次感染宿主可导致水痘，或呈隐性感染状态。在初发感染阶段，病毒最初接种于上呼吸道黏膜，并转移至淋巴结中进行增殖，引起细胞相关的初次病毒血症［1-2］；其后被运输到网状内皮系统器官再次复制，进而再转移到皮肤，形成疱疹，导致细胞相关的第2次病毒血症［3］，有效的免疫逃逸对病毒从最初感染处转移至进行增殖的细胞位点、进而再转移到皮肤是非常重要的。有研究提出，在初次接触病毒后的10～21 d内，宿主免疫系统可能不会发现病毒［4］，表明VZV编码的免疫调节策略延缓了免疫检测。此后，病毒沿感觉神经上行，在一个或多个脊髓后根神经节与三叉神经中潜伏，在潜伏期，VZV可在神经节中持续存在，可能与神经细胞仅表达少量的或者几乎不表达主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ，病毒可以潜伏于此以躲避免疫监视有关［5］。在某些诱发因素的作用下，潜伏的病毒可被再次被激活，产生复发感染，导致带状疱疹的发生，在带状疱疹的急性期，VZV可以感染T细胞，在宿主免疫低下的情况下，感染的T细胞甚至可以携带病毒播散到大脑、肺、肝脏等器官。

1 VZV对抗原提呈的干扰

在VZV的原发感染中，体液免疫和细胞免疫均被激活，若细胞免疫功能下降，个体患重症水痘的风险将显著增加［6］，可见T淋巴细胞对受感染细胞的识别在控制初次感染中很重要［7］。CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞对VZV抗原敏感［8］，但具有VZV抗原识别功能的T淋巴细胞直到皮疹出现才能被检测到［9］。而在VZV复发感染过程中，细胞免疫起到了重要的作用，这与老年人易患带状疱疹相关［10］。为了能在体内复制、扩散、引起皮损，VZV必须能逃逸MHCⅠ限制性的CD8+T淋巴细胞和MHCⅡ限制性的CD4+T淋巴细胞的免疫反应。

1.1 VZV调控MHCⅠ的表达:细胞表面的MHCⅠ类分子是CD8+T淋巴细胞识别靶细胞所必需的［11］。Abendroth等［12-13］研究发现，VZV感染显著下调了成纤维细胞和T淋巴细胞表面的MHCⅠ分子的表达，这可以加重病毒感染，使病毒逃逸CD8+T淋巴细胞的免疫监视，在宿主体内持续存在。研究表明，VZV表达了一种具有免疫调节功能的蛋白，其通过干扰MHCⅠ分子，经过高尔基复合体的转运，从而抑制细胞表面MHCⅠ的表达，但并不影响MHCⅠ分子的生物合成［13］。然而，细胞表面MHCⅠ类分子的减少可能使这些受感染细胞对自然杀伤细胞（NK细胞）介导的杀伤更敏感［14］。近年有研究发现，人巨细胞病毒和鼠巨细胞病毒变异出多种机制，如编码宿主基因同源物、编码mirRNA等，使CD细胞失能及通过白细胞抗原E结合NK细胞抑制性受体等干扰NK细胞介导的免疫杀伤及CD8+T淋巴细胞的识别［15-16］。

作者单位 510010 广州军区广州总医院皮肤科

1.2 VZV对MHCⅡ表达的调节:不同于MHCⅠ类分子，限制性表达MHCⅡ类分子的细胞主要有B细胞，单核细胞，树突细胞（DC）和胸腺上皮细胞。外周血T细胞中CD4+T淋巴细胞比例很高，通过识别靶细胞表面表达的MHCⅡ成为有效的细胞毒性细胞，并作用于VZV感染的细胞。Ⅱ型干扰素（IFN）是VZV特异性CD4+T细胞释放的一种重要的细胞因子，能引起细胞MHCⅡ表达上调。而VZV编码的免疫调节作用直接影响IFN信号传导的Jak/Stat通路，从而抑制IFN-γ对细胞表面MHCⅡ表达的诱导作用［8］，因此，VZV通过抑制 MHCⅡ分子表达来逃逸CD4+T淋巴细胞的识别，可能是另一免疫逃逸策略，明显提高了病毒逃逸CD4+T淋巴细胞对VZV感染细胞抗原识别的能力，促进局部病毒复制以及在皮损形成的开始几天内病毒的传播。

2 VZV与干扰素

VZV感染的免疫反应包括自然免疫和特异性免疫［8］。自然免疫主要涉及NK细胞、NK-T细胞和IFNⅠ型（α和β）和Ⅱ型（γ），是宿主的一种重要的非特异性的早期免疫反应，可以防止或限制病毒在体内播散［17］。病毒感染的免疫反应启动自然免疫的各种信号传导通路，其中包括激活干扰素刺激基因表达I型IFN（α/β），从而发挥抗病毒作用。这些基因包括蛋白激酶R，2-5寡腺苷酸合成酶和Mx蛋白等，它们通过干扰病毒的转录、翻译和影响病毒DNA复制等过程而诱发抗病毒免疫反应［18］。

Ⅰ型IFN和Ⅱ型IFN均可以抑制VZV的复制，免疫功能低下的水痘患者使用IFN-α治疗可以明显减轻病情的严重程度［19］。因此，病毒可能通过诱导控制干扰素的表达和（或）干扰下游IFN信号传导如stat信号通路的作用，使其能在体内生存、复制。Ku等［20］发现，重度联合免疫缺陷小鼠接种人皮肤感染的VZV后，IFN-α在接种区皮肤细胞中表达下调，而在周围未感染的表皮细胞中表达上调。表明邻近未感染部位处于抗病毒状态，而VZV却干预了局部感染部位IFN-α的表达。为了验证在VZV感染的人皮肤细胞中IFN-α的信号受到阻止，使用免疫组化染色法观察STAT-1的磷酸化实验发现，只在邻近的未感染VZV细胞的细胞核内有STAT-1磷酸化和易位。研究表明，VZV感染人皮肤细胞后降低了感染部位STAT-1和IFN-α的活性，但可能不能阻止其向周围正常表皮细胞发送信号。

3 VZV对人DC的影响

DC是一种来源于骨髓的抗原提呈细胞，存在于包括皮肤、血液、淋巴结和黏膜表面等很多部位［21］。VZV在初次感染宿主时，呼吸道黏膜的未成熟DC可能是VZV遇到的第一个细胞，DC摄取周围病毒抗原，转运至T淋巴细胞聚集的淋巴结中［20，22］。在这里，DC逐渐成熟，将加工过的抗原提呈给抗原特异性的T淋巴细胞［23-24］。DC的成熟过程使MHCⅠ、MHCⅡ、CD86、CD83 及 CD80 等表达上调［23］。DC的成熟是抗原提呈细胞启动抗病毒免疫反应必不可少的环节，同时，DC作为病毒如VZV企图攻击的目标，病毒通过破坏其免疫功能来逃逸或延迟免疫反应［24］。Morrow等［1］研究显示，VZV 感染人成熟DC后能特异性地下调细胞表面免疫分子的表达，同时减弱对T细胞的刺激作用。

4 VZV干扰核因子κB途径

核因子κB是一种有效的转录因子蛋白，通常以无活性形式存在于细胞质中，其激活不需要新翻译出的蛋白进行调控，因此，可以在第一时间对有害细胞的刺激做出反应。当细胞受细胞外信号刺激后核因子κB暴露核定位位点，游离的核因子κB迅速移位到细胞核，与特异性κB序列结合，诱导一系列基因的转录，其中包括免疫反应［25］。Jones 和 Arvin［26］报道，VZV感染成纤维细胞后，很多核因子κB的应答基因出现下调。随后进一步分析报告，VZV感染成纤维细胞，经过一个短暂的核定位，在细胞质中通过隔离核因子κB蛋白p50和p65而起到干扰核因子 κB活化途径的作用［27］。核因子 κB是诱导IFN-α转录的一个重要环节，病毒感染对核因子κB信号通路的影响可能会限制IFN-α的产生。因此，核因子κB信号通路在VZV感染细胞后的相关转录因子的调节活动中可能也起重要作用。

5 VZV干扰细胞间黏附分子（ICAM）1的表达

IFN-γ和肿瘤坏死因子等促炎症细胞因子可诱导角质形成细胞表达MHCⅡ类分子及ICAM-1，ICAM-1是T淋巴细胞表面表达的白细胞功能抗原的配体。Black等［28］研究发现，在受VZV感染的角质形成细胞中ICAM-1表达下降，削弱了角质形成细胞的抗原提呈能力，并抑制白细胞功能抗原1/ICAM-1介导的T细胞反应。这也可能是VZV免疫逃逸的机制之一。

综上所述，病毒感染机体后为逃逸宿主防御、延迟免疫反应进行的免疫调节（即免疫逃逸）是目前研究疾病预防和治疗的重要环节。

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Immune escape mechanisms of varicella-zoster virus

Zhao Yang,Yang Huilan.Department of Dermatology,General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA,Guangzhou 510010,China

Primary varicella-zoster virus （VZV） infection commonly causes chickenpox.After control of the primary infection,VZV lies dormant within the sensory ganglia.When immunity is decreased,VZV can reactivate and replicate itself massively in neurons,then spread to skin through neuritis and cause herpes zoster.The body has a powerful immune surveillance system,which can timely eradicate mutational or virusinfected cells.In order to replicate itself,spread and cause skin lesions,or remain latent in ganglia for a long time,VZV must encode the capability to escape from immune surveillance system.This review summarizes multiple immune escape mechanisms of VZV,including limitation on host immune recognition,down-regulation of expressions of related immune molecules,interference with antigen presentation,etc.

Herpesvirus 3,human;Immunity;Escape reaction;Interferons;NF-kappa B

Yang Huilan,Email:huilany88@hotmail.com

2015-04-09）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.009

杨慧兰，Email:huilany88@hotmail.com

文中主要缩称：VZV：水痘-带状疱疹病毒，MHC：主要组织相容性复合体，DC：树突状细胞，IFN：干扰素，ICAM：细胞间黏附分子