痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的进展

罗敏 石磊 张玲琳 王秀丽

痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的进展

罗敏 石磊 张玲琳 王秀丽

痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的作用受到越来越多的关注。研究发现，痤疮丙酸杆菌在痤疮患者及健康志愿者皮肤中分布具有菌株差异性，其中痤疮患者主要是Ⅰ型，而健康志愿者主要是Ⅱ、Ⅲ型，痤疮丙酸杆菌的这种菌株差异性在其发病机制中有所体现。不同类型痤疮丙酸杆菌基因具有差异性。其中Ⅰ型缺乏完整的具有防御作用的CRISPR系统，具有某些致病基因特性，其致病能力较Ⅱ型强，Ⅰ、Ⅱ型之间可能存在竞争关系，最终优势菌群的不同在痤疮是否发病中可能占有重要作用，为进一步研究痤疮丙酸杆菌的发病机制及痤疮的诊治带来了新的视角。

寻常痤疮；痤疮丙酸杆菌；皮脂腺；繁殖；炎症

痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺疾病，临床表现有粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及不同程度的瘢痕等。痤疮不仅好发于青少年，中年人也常见，尽管对人的生命不构成威胁，但能影响人的外貌造成心身疾病，故亦需积极治疗［1］。痤疮的治疗方法虽然多种多样，从局部外用抗生素、维A酸类药物到口服抗生素、激素、维A酸类药物再到目前研究较多的光动力疗法，但总体疗效仍欠理想［2］，主要原因是痤疮的发病机制复杂、尚不完全清楚。近年来，痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中的作用受到越来越多的关注，研究认为，痤疮丙酸杆菌在毛囊中大量繁殖在痤疮发病机制中相对更为关键，而源于痤疮丙酸杆菌基因差异的菌株差异性及不同类型痤疮丙酸杆菌之间的相互竞争，可能在痤疮丙酸杆菌发病机制中起到重要作用。

1 痤疮丙酸杆菌在痤疮患者与健康志愿者皮肤中的分型差异

痤疮丙酸杆菌是人类皮肤共生微生物群中的主要群体之一，尤其是在皮脂腺旺盛的部位［3］。痤疮丙酸杆菌在医学界引起学者的关注，主要源于其与痤疮的关系。证据显示，痤疮丙酸杆菌能强烈诱导炎症的发生并在痤疮发病机制中起作用［4］。但有学者发现，从痤疮患者皮损处和健康志愿者皮肤分离出来的痤疮丙酸杆菌数目差异无统计学意义［5-6］。目前通过多位点序列分型方法将痤疮丙酸杆菌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型又划分为ⅠA、ⅠB和ⅠC［7］或Ⅰ-1a、Ⅰ-1b、Ⅰ-2［8］。McDowell等［7］发现，痤疮患者皮损中的痤疮丙酸杆菌主要是ⅠA型，且ⅠA型某些细胞表面相关抗原的特性尚未在ⅠB或Ⅱ、Ⅲ型中发现，其中已经确认的抗原为两种硫酸肤质素结合蛋白。作者认为，ⅠA型痤疮丙酸杆菌表达的这些蛋白可能与痤疮丙酸杆菌引发痤疮及痤疮的复发有关。随后其又通过扩增的多位点序列分型方法进一步证实，痤疮患者皮损中的痤疮丙酸杆菌主要是ⅠA型，而健康志愿者皮肤主要是Ⅱ、Ⅲ型，并推测致病型即ⅠA型与真正的共生型即Ⅱ、Ⅲ型之间存在竞争关系，最终优势菌群的不同将导致结果的不同，或致病或健康［9］。有学者也认为，痤疮丙酸杆菌之间存在不同菌型，其中某种菌型主要与痤疮相关，而其他型主要与健康者或其他机会感染性疾病相关［8，10］。

作者单位：200443上海，安徽医科大学 上海皮肤病临床学院（罗敏）；上海市皮肤病医院光医学治疗科（罗敏、石磊、张玲琳、王秀丽）

2 痤疮丙酸杆菌的发病机制

2.1 促进皮脂腺导管细胞角化：微粉刺是痤疮最基本的病理变化，主要表现为毛囊皮脂腺导管细胞的角化过度，即角质形成细胞的角化过度。早有文献报道，微粉刺内存在大量痤疮丙酸杆菌，痤疮丙酸杆菌不仅能分泌脂酶将皮脂分解为游离脂肪酸从而刺激角质形成细胞的角化，还能直接诱导角质形成细胞的增殖［11］。有研究认为，痤疮丙酸杆菌可能通过激活胰岛素样生长因子1及其受体系统来诱导角质形成细胞的增殖及分化［12］。有研究显示，痤疮丙酸杆菌对角质形成细胞的作用具有菌株依赖性，主要发生在ⅠA型痤疮丙酸杆菌［13］。

2.2 促进皮脂腺分泌：皮脂分泌增加是痤疮发病的重要因素，已有研究显示，痤疮丙酸杆菌能激活促肾上腺素释放激素及其受体系统等刺激皮脂腺的分泌［14］。Nagy 等［15］通过体外实验发现，Ⅰ型痤疮丙酸杆菌能诱导皮脂腺细胞表达各种促炎症因子及化学因子等，并影响皮脂腺细胞的增殖及分化，而Ⅱ型痤疮丙酸杆菌则没有此作用，且ⅠA型和ⅠB型对皮脂腺细胞的作用能力尚有差异。

2.3 促进炎症反应：炎症反应是痤疮发病的重要因素。既往认为，痤疮丙酸杆菌不仅能释放脂酶、蛋白酶和透明质酸酶等多种酶类物质，破坏毛囊壁，损伤周围组织，从而使炎症扩散，还能通过激活Toll样受体刺激巨噬细胞、角质形成细胞和皮脂腺细胞释放各种炎症因子加重痤疮，且不同痤疮丙酸杆菌的刺激能力不同［13］。最近研究发现，痤疮丙酸杆菌还能通过NOD样受体刺激中性粒细胞、单核巨噬细胞、皮脂腺细胞等释放大量炎症体活化caspase-1，上调白细胞介素（IL）1的表达，最终加重或诱发炎症，不同痤疮丙酸杆菌的刺激能力亦有明显的差异性［16-17］。研究还发现，痤疮丙酸杆菌能诱导痤疮患者Th17反应，维生素A与维生素D能抑制这种反应，而其所用的痤疮丙酸杆菌细胞株可归类入Ⅰ型［18-19］。最近有学者通过体外实验显示，痤疮丙酸杆菌释放的蛋白酶通过与角质形成细胞的蛋白酶激活受体2结合后能刺激角质形成细胞表达各种炎症因子，而其痤疮丙酸杆菌属于ⅠA型［20］。这些研究均显示，不同痤疮丙酸杆菌在促炎症方面具有差异。

2.4 痤疮丙酸杆菌繁殖的正反馈机制：痤疮丙酸杆菌在毛囊中的大量繁殖会促进皮脂腺角质形成细胞的过度角化及皮脂的分泌；角质形成细胞的过度角化会堵塞皮脂腺导管为痤疮丙酸杆菌生长提供一个有利的环境，同时促进皮脂堆积；皮脂分泌的增加则会加重角质形成细胞的角化过度并为痤疮丙酸杆菌提供营养促进其在毛囊繁殖。这就使得毛囊皮脂腺导管细胞的角化过度，皮脂分泌量的增加及痤疮丙酸杆菌在毛囊的大量繁殖三大因素相互促进呈一个恶性循环。

由此可见，痤疮丙酸杆菌之间确实存在不同类型，有些会致病，有些则与人类处于共生关系不致病。不同类型之间可能存在竞争关系，最终优势菌群的不同可能导致结果的不同。其中，ⅠA型痤疮丙酸杆菌可能是痤疮的主要致病菌株，在痤疮致病环节中占有重要作用。

3 痤疮丙酸杆菌基因差异对痤疮发病的影响

所有痤疮丙酸杆菌均含有一个相同的高度保守的基因序列区称核心区域，而不同菌型痤疮丙酸杆菌含有不同的插入序列。有学者认为，这些插入序列可能和痤疮丙酸杆菌的表型多样性及功能多样性有关，从而导致痤疮丙酸杆菌或作为健康者的共生菌，或作为痤疮患者的致病菌［21］。其中研究较多是CRISPR，CRISPR为规律成簇间隔的短回文重复序列，广泛分布于细菌和古生菌的基因组中，被认为是原核生物的获得性免疫系统，能抵抗噬菌体、质粒等外源基因的入侵［22］。 Brüggemann 等［23］筛查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型痤疮丙酸杆菌的基因组后，发现完整的CRISPR只存在于Ⅱ型痤疮丙酸杆菌中。分析CRISPR间隔序列后，发现其不仅对痤疮丙酸杆菌特异性噬菌体有抵抗力，还对两个移动元件即细菌素合成簇BCN和紧密黏附系统TAD有抵抗力，而这两个移动元件几乎只存在于Ⅰ型痤疮丙酸杆菌基因中。其中TAD可能来自质粒，其在Flp菌毛的装配和输出过程中起作用，从而有助于细菌在宿主中的定植并导致疾病；BCN也可能来自质粒，其生物功能有待进一步研究。

Brzuszkiewicz等［24］比较不同菌型痤疮丙酸杆菌的基因组学和转录物组学后，不仅发现Ⅰ-1a和Ⅰ-2型痤疮丙酸杆菌的基因有差异性，其中Ⅰ-1a型痤疮丙酸杆菌毒力相关基因的表达明显上调，如硫酸皮肤素黏附素、多不饱和脂肪酸异构酶等；还发现处于不同生长时期痤疮丙酸杆菌的基因表达有所不同。在指数生长期内呼吸链及毒力相关基因表达上调，而在稳定生长期内应激反应及氨基酸代谢相关基因表达上调。因此，作者还认为，痤疮丙酸杆菌的表型多样性及功能多样性不仅与不同菌型的基因差异性有关，还与不同生长时期基因表达的差异性有关。

4 结语

痤疮丙酸杆菌在痤疮患者和健康志愿者皮肤中分布具有菌株差异性，其中痤疮患者皮损中主要是ⅠA型。这种差异性在痤疮丙酸杆菌促进毛囊皮脂腺导管细胞的角化、促进皮脂腺分泌和促进炎症反应过程中都有所体现。不同类型的痤疮丙酸杆菌之间可能存在竞争关系，最终优势菌群的不同，在疾病的发生与否中占有重要作用。若由于某些因素导致皮肤中致病能力更强的Ⅰ型较Ⅱ、Ⅲ型痤疮丙酸杆菌占优势，则很可能会发生痤疮或导致痤疮复发。

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Propionibacterium acnesin the pathogenesis of acne

Luo Min*,Shi Lei,Zhang Linglin,Wang Xiuli.*Shanghai Skin Disease Clinical College of Anhui Medical University,Shanghai 200443,China

The role ofPropionibacterium acnesin the pathogenesis of acne has attracted more and more attention.Recent studies have demonstrated that there is a significant difference in the type ofPropionibacteriumacnesdistributed in the skin between acne patients and healthy volunteers.Propionibacterium acnestype I exists most frequently in patients with acne,while types II andⅢexist in healthy volunteers.This difference inPropionibacterium acnesstrains is also reflected in the pathogenesis of acne.In addition,the genome sequences are different between different types ofPropionibacterium acnes.Due to the lack of the intact defense system CRISPR,Propionibacterium acnestype I show characteristics of some pathogenic genes,and have a stronger pathogenecity than the type II strains.Moreover,there may be competitions betweenPropionibacterium acnestypes I and II,and the dominant type may determine whether acne occurs.These findings may offer new ideas for further studies on the role ofPropionibacterium acnesin the pathogenesis of acne and for acne treatment.

Acne vulgaris;Propionibacterium acnes;Sebaceous glands;Breeding;Inflammation

Wang Xiuli,Email:xlwang2001@aliyun.com

2015-01-15）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.011

王秀丽，Email:xlwang2001@aliyun.com