昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展

朱春水，孙玲，王来友，郭姣



昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展

朱春水，孙玲，王来友，郭姣

（广东药科大学中医药研究院/广东省代谢病中西医结合研究中心，广东 广州510006）

摘要：人类健康的生活源自正常的昼夜节律，地球上的生物几乎都有和外界环境相适应的内源性的昼夜节律。内源性的昼夜节律使生物能够预测周边环境周期性的变化，使机体内在代谢和周边环境保持一致。这种内源性的昼夜节律广泛的调控机体代谢，昼夜节律一旦失调，机体的代谢将出现紊乱；同样机体代谢也可以干预昼夜节律。近年来，昼夜节律失调与肥胖、脂肪肝等代谢病关系的深入研究，为代谢病的防治提供了新的视角和切入点。本文主要综述昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展，阐述昼夜节律失调和糖脂代谢紊乱的联系与可能机制。

关键词：昼夜节律；节律失调；糖脂代谢；药物治疗

地球因自转产生昼夜交替，昼夜交替对哺乳动物的摄食、觉醒等生理行为影响极其重大。这些大约以24小时为周期的生命现象称为昼夜节律。越来越多的研究表明人类摄食、觉醒规律被打乱与肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症等关系密切。近年来，人们生活习惯的改变，以及工作性质的转变，代谢综合征（MS）的患病率越来越高，早在2000年我国成年人的患病率达到16.5%［1］。MS是由人体糖脂代谢紊乱引起，表现为肥胖、糖尿病、高血压等疾病，严重威胁人类的健康。糖脂代谢紊乱的发病因素众多，最近的研究表明昼夜节律失调是其病因之一。本文就昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展进行综述，为防治糖脂代谢紊乱提供新

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1 生物钟的调控基因

早在17世纪，人类便开始从生理水平上对昼夜节律进行研究，1971年采用遗传学方法从果蝇上筛选到第一个昼夜节律基因Period［2］，1997年克隆出哺乳动物昼夜节律基因Clock，昼夜节律基因的研究发展迅速。目前，在哺乳动物中鉴定出和昼夜节律相关的蛋白包括［3］CLOCK（circadian locomoter output cycle kaput）、BMAL1（brain and muscle ARNT-like protein 1）、隐花色素家族（CRY1和CRY2）、PER家族 （PER1、PER2和PER3）、神经 PAS结构域蛋白2（NPAS2）、REV-ERBα、酪氨酸激酶1ε（CK1ε）和酪氨酸激酶1δ （CK1δ）、视黄酸受体相关的孤儿受体（RORα）、永恒蛋白（Tim）等。

在哺乳动物中，控制昼夜节律的系统分为中枢时钟系统和外周时钟系统，调控昼夜节律的相关基因也被称为生物钟基因。中枢时钟系统位于下丘脑腹侧部的视交叉上核（SCN），SCN含有10 000多个神经元，是生物钟的起搏点，具有自律性，同时也受到外界环境以及内源性化学物质的调节［4］。外周时钟系统存在于肝脏、心脏等器官中，表现出组织的特异性以及独立性，外周时钟系统一方面受SCN节律的控制，另一方面也受机体代谢以及周围环境的影响［5］。中枢时钟系统和外周时钟系统之间相互协调使哺乳动物的内源性生物钟与外界环境保持同步，促使机体的生命活动正常进行。如：当光信号进入视网膜，光刺激专门感光体，通过视网膜下丘脑束将信号发送至SCN，然后SCN编排其他脑区域的时钟，并且这些大脑区域可以相互影响，导致行为的变化，产生的激素和神经信号通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和自主神经系统（ANS）发送时间线索给外周组织，产生相应行为的变化。行为的变化直接影响外周组织生物钟基因的表达，产生的激素和神经信号从外周发起反馈到SCN和其他大脑区域影响中枢时钟系统［6］，使机体内在节律与外界环境同步。

哺乳动物的昼夜节律调控机体代谢过程依赖于相关基因的转录-翻译-抑转录震荡环路。Clock和Bmal1是哺乳动物的核心生物钟基因，Clock与Bmal1在Pas结构域中相互结合，形成异源二聚体，二聚体再与Per 和Cry基因启动子区的E-box结合，从而激活Per和Cry基因，转录其mRNA，翻译对应的蛋白，这一过程是生物钟基因的正向调节环路［7-8］；随着Per和Cry蛋白在细胞核内积累，其通过Pas结构域形成取代Clock和Bmal1的新异源二聚体，抑制生物钟的正向调节环路，这一过程称为生物钟的负向调控，直到细胞核内的Per和Cry浓度降低，负向调节结束，正向调节开始新一轮循环，进入下一个震荡周期［9］。Cry蛋白也可不与Per蛋白结合，而是单独进入细胞核，取代Clock和Bmal1的复合体，同样起负向调节作用［9］。此外哺乳动物中还有第二条生物钟基因转录-翻译-抑转录的震荡反馈环路，Clock和Bmal1结合到Rev-erbα启动子中的E-box上，激活其转录和翻译相应的蛋白，Rev-erbα又反过来结合到Bmal1上，抑制Bmal1的转录，直到Reverbα浓度降低，进入下一个周期［10］。

目前，学界普遍承认转录调控在生物钟中起最核心作用，但还发现一些可能不依赖于转录调控的振荡器。我们知道，哺乳动物中成熟的红细胞没有细胞核，也就没有转录作用，有趣的是，在成熟的红细胞中发现了一类具有很强节律震荡的过氧化物酶 PRDX （peroxiredoxin）［11］，不过PRDX是否是完全独立于转录调控还是处在转录调控的上游或下游还需要进一步的研究。

2 生物钟基因调控代谢过程

全基因组谱分析发现，人类大约有20%的基因受到生物钟的调控［12］，一旦生物钟节律破坏，将会导致细胞功能紊乱，引发严重的疾病。

研究人员从人类身上发现生物钟基因Clock和Bmal1与多种代谢性疾病相关，其中包括肥胖、MS和T2DM［13-14］。进一步研究发现，小鼠中枢系统的生物钟基因Clock/Bmal1敲除后，小鼠昼夜活动比例发生变化，伴随饮食规律变化，糖脂代谢紊乱，具体表现为：能量过剩产生肥胖、体内葡萄糖水平节律丧失、肝脏糖异生作用受阻、瘦素（LP）水平降低、葡糖糖（Glu）和胰岛素（Ins）的敏感性降低，出现胰岛素抵抗（IR），导致MS［15-16］。同样，外周组织中生物钟基因的突变会使糖代谢相关基因葡萄糖转运蛋白2（Glu2）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（Pepck）节律失调，血糖过高，葡萄糖代谢紊乱，葡萄糖敏感性以及胰岛素的分泌量降低［17］。在另一项研究中还发现［18-19］，Bmal1在脂肪细胞也中表现出明显的昼夜节律，Bmal1基因敲除使小鼠胚胎成纤维细胞不能分化为脂肪细胞，但对其通过腺病毒转染又能恢复其分化能力，说明Bmal1在成熟脂肪细胞的形成过程中起重要的调节作用。

除了Clock和Bmal1在糖脂代谢过程中的发挥重要作用，负反馈环节的关键生物钟Cry在调控糖原代谢也起关键作用。相关的研究指出［20］，小鼠缺乏Cry1 或Cry2生物钟基因，能明显改变小鼠周期性的活动，褪黑素节律丧失，对胰岛素的耐受量降低，过量表达的Cry显示出胰岛素的敏感性增高，皮质醇的浓度降低，进一步的研究发现，Cry是通过调控G蛋白耦联受体（GPCR）的活性，来调控肝脏糖异生过程，从而维持葡萄糖的稳态［21］。

另一负反馈核心生物钟REV-ERBα也被发现可以调控胆固醇、胆汁酸的代谢［22］。小鼠中枢系统中缺乏REV-ERBα表现出胆固醇、胆汁酸［23］、载脂蛋白CIII代谢调节受损［24］。REV-ERBα是通过抑制糖原异生基因PEPCK的表达来调控葡萄糖合成［23］。在外周组织中［25］，REV-ERBα基因也可以通过调控小鼠褐色脂肪组织UCP1基因表达来调节能量代谢。以上研究表明，生物钟基因在机体代谢过程中发挥着重要的作用。

3 代谢对昼夜节律的调控

越来越多的证据表明，昼夜节律和代谢关系密切。生物钟基因调控代谢的过程，但代谢的改变也会影响生物钟基因表达的节律性。

以往的研究认为，建立糖脂代谢紊乱的动物模型只需要通过给予高热量食物，使动物摄入大量的营养物质，体内游离脂肪酸增多，从而导致动物的糖脂代谢紊乱。但这忽略了生物钟在糖脂代谢过程中起到的作用。哺乳动物正常的饮食时间是在活动量多的时候，自由进食的饲养方式打乱了小鼠的饮食规律，使小鼠生物钟节律发生紊乱。研究表明［26-28］，自由进食高脂饲料会使肝脏的生物钟被打乱，Colck、Bmal1、Per2的表达节律性丧失，PPARγ、CUP1、CUP2、CYP7a1表达节律紊乱，但在限制进食时间后，小鼠摄入卡路里不变的情况下，小鼠体质量降低，体内脂肪含量下降，褐色脂肪含量增高，改善了葡萄糖和胰岛素的耐受，最重要的是Colck、Bmal1、Per2的节律性很强，PPARγ、CUP1、CUP2、CYP7a1节律性也恢复，TNFα、IL1、IL6表达降低。此外，从肠道菌群的研究也可以佐证进食时间对小鼠生物钟的影响。肠道微生物是高度动态的，表现出周期性波动。自由进食高脂会使肠道菌群的节律性严重破坏，限时进食高脂（总卡路里摄入量不变）明显改善肥胖症状，肠道菌群节律性恢复［29］。

除了饮食这一因素对生物钟的影响重大之外，光照时间的改变也会使生物钟被破坏。研究表明［30］：夜间活动时间的增加，代谢性疾病的风险也随之增加。流行性病学调查发现，人体晚上大量时间曝光在人造光源下会导致体质量增加、胰岛素敏感性降低［31］，并且增加炎症反应，瘦素水平降低，发生糖尿病、非酒精性脂肪肝和肌肉减少症的风险增高［32］。在小鼠的研究也表明［33-35］，延长光照时间，小鼠每天进食的比例改变，小鼠体质量、脂肪含量增高，以及褪黑素、糖皮质激素含量降低，有趣的是小鼠总卡路里的摄入量保持不变。此外，温度的改变也会影响生物钟的节律性，但温度对生物钟具体的影响还不是很清楚。近期研究发现温度的改变使时钟节律前后摆动，其中一种叫作促离子型受体 25a（IR25a）的蛋白起至关重要的作用［36-37］，具体的作用方式有待进一步研究。

代谢的改变影响生物钟基因的表达，主要是通过改变和生物钟基因有关的一些代谢物。比如：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）及其磷酸化形式（NADP）在生物的新陈代谢中都发挥着极其重要的作用，是细胞内重要的辅酶，参与糖、脂、蛋白质三类物质代谢的绝大部分氧化还原反应。研究表明：生物钟调控NAD+的合成［38-39］，反过来 NAD+也影响生物钟基因的表达。CD38分子是位于细胞膜上的糖蛋白，是NAD+的水解酶，CD38敲除的小鼠表现出NAD+的节律失调，小鼠每天活动节律周期被打乱［40］。

再比如，PPARγ是过氧化物酶体增殖物激活受体中的一种类型，属于配体依赖的核转录因子，与视黄醇类X受体（RXR）形成异二聚体，与靶基因启动子上游的反应元件（PPRE）结合，最终调节靶基因的转录，PGC-1是其协同转录的刺激因子，通过与转录因子结合而发挥生理作用。PPARγ的表达受到生物钟基因的调控，PPARγ的缺失导致Clock、Bmal1、Per、Cry等时钟基因节律的丧失［41］。同样，PGC-1α和PGC-1β在肝脏和骨骼肌表现出强昼夜节律［42］，研究发现［43］PGC-1α，PGC-1α能够诱导的几个核心时钟基因，特别是BMAL1，Per2，Rov-erbα在细胞中的自主表达。

4 药物治疗生物钟基因

随着人们晚上暴露在人造光源下的时间越来越长，社会将往24小时活动不间断的趋势发展。人们在夜间的活跃度增加，有悖于在进化过程中形成的白天劳作，晚上休息的昼夜节律。昼夜节律失调与代谢的密切关系，为治疗糖脂代谢紊乱提供新的视角：把生物钟基因作为治疗靶点。遗憾的是，到现在为止还没有特异性的针对生物钟基因的药物来治疗糖脂代谢紊乱。市场上用于治疗生物钟紊乱的药物还很少，他司美琼是少数被FDA批准用于治疗昼夜紊乱的药物之一，但其主要是针对人体褪黑素的分泌。

最近有研究者［44］发现了两种化合物：钴原卟啉（CoPP）和锌原卟啉（ZnPP），其可以直接同REV-ERBs结合，抑制REV-ERBs，REV-ERBs激动剂可以有效减轻小鼠的体质量，缓解小鼠因饮食而致的肥胖症，但化合物的金属中心被置换后，功能就完全不同。这表明，该化合物发挥作用的关键或许就是金属离子本身，因此通过改变化合物的金属中心或许就可以开发出作用于REV-ERBs的靶向疗法，从而治疗肥胖和糖尿病。

5 结语

昼夜节律与代谢相互调控，其中一个被破坏，另一个也受到影响。关于生物钟的研究还有很多急需解决的科学问题，如：生物钟蛋白的结构基础还不是很清楚，一方面这些蛋白结构非常不稳定，另一方面翻译后修饰非常复杂。解决这些问题可以加深人们对昼夜节律调控代谢的认识，为今后糖脂代谢紊乱的防治工作开辟新思路。

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（责任编辑：王昌栋）

中图分类号：R589

文献标志码：A

文章编号：1006-8783（2016）03-0398-05

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012205

收稿日期：2016-01-22

基金项目：2015协同创新与平台环境建设专项（2015A050502050）；广东药科大学创新强校工程项目

作者简介：朱春水，男，2013级硕士研究生，主要从事中药药理研究，Email：zcs100242@sina.cn；通信作者：郭姣，教授，博士生导师，主要从事中西医结合防治糖脂代谢病研究，Email：jiaoguo_gdpu@hotmail.com。

Progress of the circadian rhythm on regulation of the gluco-lipid metabolism

ZHU Chunshui，SUN Lin，WANG Laiyou，GUO Jiao
（Institute of Chinese Medicinal Science，Guangdong Pharmaceutical University；Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract：The healthy life of human beings comes from the normal circadian rhythm.The most organisms on earth have the endogenous circadian rhythm in accordance with the external environment.The endogenous circadian rhythm enables the organisms to predict the changes of environmental cycles，which maintains consistency in metabolic and surroundings.This endogenous circadian rhythm widely used to regulate the body's metabolism.Once the circadian rhythm is disordered，the metabolism will be disordered. Conversely，the metabolism could also influence the circadian rhythm.In recent years，the relation between the circadian rhythm disorders and metabolic diseases such as obesity and fatty liver has been intensively studied，which provides a new evidence for treatment of these diseases.This paper reviews the relationship between the circadian rhythm and gluco-lipid metabolism，and the potential mechanism of gluco-lipid metabolic disorder associated with the circadian rhythm disorders.

Key words：circadian rhythm；rhythm disorder；gluco-lipid metabolism；drug therapy